Az Imipenem/Cilastatin Kabi az alábbi fertőzések kezelésére javallt felnőttek és 1 éves vagy annál idősebb gyermekek esetében (lásd 4.4 és 5.1 pontok): · komplikált intraabdominális fertőzések · súlyos pneumonia, beleértve a kórházi kezeléssel és gépi lélegeztetéssel összefüggésbe hozható pneumoniákat · intra- és postpartum fertőzések · komplikált húgyúti fertőzések · komplikált bőr- és lágyrész-fertőzések. Az Imipenem/Cilastatin Kabi használható olyan neutropeniás betegek kezelésére, akiknek a láza gyaníthatóan bakteriális fertőzéssel áll összefüggésben. Bacteriaemiás betegek kezelésére, akiknek a betegsége a fenti fertőzésekkel összefüggésben alakult ki vagy gyaníthatóan összefüggésben állhat. Az antibakteriális szerek megfelelő használatához figyelembe kell venni a hivatalos irányelveket.

· A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. · Bármely más karbapenem antibakteriális szerrel szembeni túlérzékenység. · Súlyos túlérzékenység (pl. anafilaxiás reakció, súlyos bőrreakció) bármely más béta‑laktám‑típusú antibakteriális szerrel (pl. penicillinek vagy cefalosporinok) szemben.

Adagolás Az Imipenem/Cilastatin Kabi adagolási javaslatai az alkalmazni kívánt imipenem/cilasztatin mennyiségére vonatkoznak. Az Imipenem/Cilastatin Kabi napi adagját a fertőzés típusa alapján kell meghatározni, és egyenlően elosztott adagokban kell adni, a patogén(ek)kel szembeni érzékenység fokának és a beteg vesefunkciójának figyelembe vételével (lásd a 4.4 és 5.1 pontokat is). Felnőttek és serdülők Normális vesefunkciójú (kreatinin-clearance ≥90 ml/perc) betegek esetén az ajánlott adagolási rendek: 500 mg/500 mg 6 óránként VAGY 1000 mg/1000 mg 8 óránként VAGY 6 óránként. 1000 mg/1000 mg 6 óránkénti adása javasolt gyaníthatóan vagy bizonyítottan kevésbé érzékeny baktériumfajok (pl. Pseudomonas aeruginosa) által okozott fertőzések és nagyon súlyos fertőzések (pl. lázas neutropeniás betegek) esetében. Dóziscsökkentés szükséges, ha: a kreatinin-clearance <90 ml/perc (lásd 1. táblázat) A legnagyobb teljes napi adag nem haladhatja meg a 4000 mg/4000 mg-ot. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő felnőttek csökkentett dózisának meghatározása: 1. A teljes napi adagot (azaz 2000/2000, 3000/3000 vagy 4000/4000 mg-ot) kell választani, amely általában a normális vesefunkciójú betegek esetén lenne alkalmazható. 2. Az 1. táblázatból választható ki a megfelelő csökkentett adagolási séma a beteg kreatinin‑clearance-e alapján. Az infúzió beadásának időtartamát lásd „Az alkalmazás módja” részben. 1. táblázat:

Kreatinin-clearance (ml/perc):	Ha a TELJES NAPI ADAG: 2000 mg/nap	Ha a TELJES NAPI ADAG: 3000 mg/nap	Ha a TELJES NAPI ADAG: 4000 mg/nap
	adag (mg)
≥90 (normál)	500 6 óránként	1000 8 óránként	1000 6 óránként
csökkentett adag (mg) vesekárosodásban szenvedő betegek részére:
<90 - ≥60	400 6 óránként	500 6 óránként	750 8 óránként
<60 - ≥30	300 6 óránként	500 8 óránként	500 6 óránként
<30 - ≥15	200 6 óránként	500 12 óránként	500 12 óránként

Betegek, akiknek a kreatinin-clearance értéke <15 ml/perc Ezek a betegek nem kaphatnak Imipenem/Cilastatin Kabi-t, hacsak nem végeznek náluk 48 órán belül hemodialízist. Hemodializált betegek <15 ml/perc kreatinin-clearance értékkel rendelkező hemodializált betegek kezelésekor a 15‑29 ml/perc kreatinin-clearance értékekkel rendelkező betegekre vonatkozó adagolási ajánlások alkalmazandók (lásd 1. táblázat). Mind az imipenem, mind a cilasztatin eltávolítható a vérkeringésből hemodialízis útján. A beteg az Imipenem/Cilastatin Kabi-t hemodialízis után kaphatja meg, majd pedig ezen hemodialízis-kezelés végétől számítva 12 órás időközönként. A dializált betegeket, különösen azokat, akiknél központi idegrendszeri megbetegedés szerepel a kórtörténetben, gondosan monitorozni kell; hemodializált betegeknek Imipenem/Cilastatin Kabi adása csak akkor javasolt, ha a kezelésből származó előny nagyobb, mint a görcsrohamok fellépésének potenciális kockázata (lásd 4.4 pont). Jelenleg nincs elegendő adat az Imipenem/Cilastatin Kabi alkalmazására vonatkozóan peritonealis dialízisben részesülő betegek esetében. Májkárosodás Csökkent májfunkciójú betegek esetében nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Idős kor Normális vesefunkciójú idős betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Gyermekek (1 éves vagy annál idősebb) 1 éves vagy annál idősebb gyermekek részére 15/15 vagy 25/25 mg/ttkg-os dózis 6 óránkénti adása javasolt. 25/25 mg/ttkg 6 óránkénti adása javasolt gyaníthatóan vagy bizonyítottan kevésbé érzékeny baktériumfajok (pl. Pseudomonas aeruginosa) által okozott fertőzések és nagyon súlyos fertőzések (pl. lázas neutropeniás betegek) esetében. Gyermekek (1 évesnél fiatalabb) Nincs elegendő klinikai adat az 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásra vonatkozóan. Vesekárosodásban szenvedő gyermekek Nincs elegendő klinikai adat a vesekárosodásban (szérum kreatininszint >2 mg/dl) szenvedő gyermekeknél történő alkalmazásra vonatkozóan. Lásd 4.4 pont. Az alkalmazás módja Beadás előtt az Imipenem/Cilastatin Kabi-t fel kell oldani, és tovább kell hígítani (lásd 6.2, 6.3 és 6.6 pontok). Minden ≤500 mg/500 mg adagot intravénás infúzió formájában 20-30 perc alatt kell beadni. Minden >500 mg/500 mg adagot 40-60 percig kell infundálni. Azoknál a betegeknél, akiknél hányinger alakul ki a beadás alatt, az infúzió beadásának sebessége lelassítható. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

1723, intravénás imipenem/cilasztatin-kezelésben részesült beteg bevonásával zajló klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb, legalább a kezeléssel lehetségesen összefüggőnek jelentett szisztémás mellékhatások a következők voltak: hányinger (2,0%), hasmenés (1,8%), hányás (1,5%), bőrkiütés (0,9%), láz (0,5%), hypotensio (0,4%), görcsrohamok (0,4%) (lásd 4.4 pont), szédülés (0,3%), pruritus (0,3%), urticaria (0,2%), aluszékonyság (0,2%). Hasonlóképpen, a leggyakrabban jelentett lokális mellékhatások a következők voltak: phlebitis/thrombophlebitis (3,1%), fájdalom az injekció beadási helyén (0,7%), erythema az injekció beadásának helyén (0,4%), vénás induratio (0,2%). A szérum transzamináz és alkalikus foszfatáz szintjének emelkedését is gyakran jelentik. A következő mellékhatásokat jelentették klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni alkalmazás során. Minden mellékhatás szervrendszer és gyakoriság szerint van felsorolva: Nagyon gyakori (≥1/10); Gyakori (≥1/100 - <1/10); Nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); Ritka (≥1/10 000 - <1/1000); Nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Minden gyakorisági csoporton belül a nemkívánatos események csökkenő súlyosság szerint vannak feltüntetve.

Szervrendszer	Gyakoriság	Esemény
Fertőzések és parazitafertőzések	Ritka	pseudomembranosus colitis, candidiasis
	Nagyon ritka	gastroenteritis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	eosinophilia
	Nem gyakori	pancytopenia, neutropenia, leukopenia, thrombocytopenia, thrombocytosis
	Ritka	agranulocytosis
	Nagyon ritka	haemolyticus anaemia, csontvelő-depresszió
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Ritka	anafilaxiás reakciók
Pszichiátriai kórképek	Nem gyakori	pszichés zavarok, beleértve a hallucinációkat és konfúz állapotokat
Központi idegrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	görcsrohamok, myoclonusos aktivitás, szédülés, aluszékonyság
	Ritka	encephalopathia, paraesthesia, fokális tremor, ízérzés zavara
	Nagyon ritka	a myasthenia gravis tüneteinek súlyosbodása, fejfájás
	Nem ismert	agitatio, dyskinesia
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Ritka	halláscsökkenés
	Nagyon ritka	vertigo, tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nagyon ritka	cyanosis, tachycardia, palpitatiók
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	thrombophlebitis
	Nem gyakori	hypotensio
	Nagyon ritka	kipirulás
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nagyon ritka	dyspnoe, hyperventilatio, garatfájdalom
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	hasmenés, hányás, hányinger, a gyógyszerrel összefüggő hányinger gyakrabban jelentkezett imipenem/cilasztatinnal kezelt granulocytopeniás betegekben, mint a nem‑granulocytopeniás betegekben.
	Ritka	a fogak és/vagy a nyelv elszíneződése
	Nagyon ritka	haemorrhagiás colitis, hasi fájdalom, gyomorégés, glossitis, nyelvpapilla hypertrophia, fokozott nyálelválasztás
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Ritka	májelégtelenség, hepatitis
	Nagyon ritka	fulminans hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	bőrkiütés (pl. exanthemás)
	Nem gyakori	urticaria, pruritus
	Ritka	toxicus epidermalis necrolysis, angiooedema, Stevens-Johnson szindróma, erythema multiforme, exfoliativ dermatitis
	Nagyon ritka	túlzott verejtékezés, a bőr textúrájának változása
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon ritka	polyarthralgia, thoracalis csigolyák fájdalma
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Ritka	akut veseelégtelenség, oliguria/anuria, polyuria, vizelet elszíneződése (ártalmatlan és nem összetévesztendő a haematuriaval) Nehéz megállapítani az imipenem/cilasztatin szerepét a vesefunkciók változásában, mivel a prerenális azotaemia vagy a csökkent veseműködés prediszponáló faktorai általában jelen voltak.
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nagyon ritka	pruritus vulvae
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nem gyakori	láz, lokális fájdalom és induratio az injekció beadásának helyén, erythema az injekció beadásának helyén
	Nagyon ritka	mellkasi diszkomfort, asthenia/gyengeség
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori	a szérum transzaminázok és az alkalikus foszfatáz szintjének növekedése
	Nem gyakori	Pozitív direkt Coombs teszteredmény, megnyúlt prothrombin idő, csökkent haemoglobinszint, szérum bilirubinszint növekedése, a szérum kreatinin szintjének emelkedése, a vér karbamid-nitrogén szintjének emelkedése

Gyermekek és serdülők (≥3 hónapos kor) A 178, három hónapos vagy annál idősebb gyermekgyógyászati beteg bevonásával végzett vizsgálatokban jelentett mellékhatások megegyeztek a felnőtt betegeknél tapasztalt mellékhatásokkal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Ganciklovir és Imipenem/Cilastatin Kabi egyidejű alkalmazásakor generalizált görcsrohamok megjelenését írták le. Ezen gyógyszerek együttesen nem alkalmazhatóak, kivéve, ha a várható előny nagyobb, mint a kockázat. Valproinsav és karbapenem készítmények együttes alkalmazása során a valproinsav-szintek akár terápiás szint alá történő csökkenéséről számoltak be. A csökkent valproinsav-szint elégtelen görcskontrollhoz vezethet, ezért az imipenem és a valproinsav/nátrium-valproát együttes alkalmazása nem ajánlott, hanem fontolóra kell venni egyéb antibakteriális vagy görcsoldó kezelések megkezdését (lásd 4.4 pont). Orális antikoagulánsok Antibiotikumok és warfarin együttes adagolása növelheti a warfarin antikoaguláns hatását. Sok esetben számolnak be az orális antikoagulánsok, beleértve a warfarint, véralvadásgátló hatásának növekedéséről olyan betegeknél, akik egyidejűleg antibakteriális szereket is kapnak. Az alapfertőzéstől, életkortól és a beteg általános állapotától függően változhat a kockázat, ezért nehéz megállapítani az antibiotikum hozzájárulását az INR (international normalised ratio) érték növekedéséhez. Antibiotikumok és orális antikoagulánsok együttes alkalmazása közben és röviddel utána ajánlott az INR értéket gyakran ellenőrizni. Imipenem/Cilastatin Kabi és probenecid együttes alkalmazása az imipenem plazmaszintjének és plazma felezési idejének minimális növekedését eredményezte. Az Imipenem/Cilastatin Kabi probeneciddel történő alkalmazása során a vizeletből visszanyerhető aktív (nem-metabolizált) imipenem körülbelül a dózis 60%-ára csökkent. Imipenem/Cilastatin Kabi és probenecid együttes alkalmazása a cilasztatin plazmaszintjét és felezési idejét kétszeresére növelte, de a vizeletből visszanyerhető cilasztatin mennyiségére nem volt hatással. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Általános Az imipenem/cilasztatin-kezelés kiválasztásakor minden beteg esetén meg kell állapítani, hogy megalapozott-e egy karbapenem antibakteriális szer alkalmazása, a következő tényezőket alapul véve: a fertőzés súlyossági foka; egyéb, megfelelő antibakteriális szerekkel szembeni rezisztencia esetleges fennállása; valamint a karbapenem-rezisztens baktériumok szelektálódásának kockázata. Túlérzékenység Súlyos, esetenként halálos kimenetelű túlérzékenységi (anafilaxiás) reakciókról számoltak be béta‑laktámmal kezelt betegek esetében. Nagyobb valószínűséggel fordulnak elő ezek a reakciók olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében több allergénnel szembeni érzékenység szerepel. Az Imipenem/Cilastatin Kabi-val történő kezelés megkezdése előtt alaposan ki kell vizsgálni a karbapenemekkel, penicillinekkel, cefalosporinokkal, más béta-laktámokkal és egyéb allergénekkel szembeni korábbi túlérzékenységi reakciókat (lásd 4.3 pont). Ha Imipenem/Cilastatin Kabi-val szemben allergiás reakció lép fel, a kezelést azonnal le kell állítani. A súlyos anafilaxiás reakciók azonnali sürgősségi ellátást igényelnek. Máj A májtoxicitás kockázata (pl. a transzaminázok szintjének növekedése, májelégtelenség és fulmináns hepatitis) miatt az imipenem/cilasztatin-kezelés alatt a májfunkciót szorosan monitorozni kell. Alkalmazása májbetegségben szenvedő betegek esetében: azon betegek májfunkcióját, akiknél a májműködési rendellenességek már fennállnak, imipenem/cilasztatin-kezelés alatt monitorozni kell. Dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 pont). Hematológia Imipenem/cilasztatin-kezelés alatt pozitív direkt vagy indirekt Coombs teszteredmény alakulhat ki. Antibakteriális spektrum Bármilyen empirikus kezelés megkezdése előtt figyelembe kell venni az imipenem/cilasztatin antibakteriális spektrumát, főként életet veszélyeztető állapotok esetében. Továbbá, meghatározott patogének, (pl. bakteriális bőr- és lágyrész-fertőzések kórokozói) imipenem/cilasztatinnal szembeni korlátozott érzékenysége miatt óvatosan kell eljárni. Az imipenem/cilasztatin alkalmazása az ilyen típusú fertőzésekben nem megfelelő, kivéve, ha a patogén már dokumentált és ismerten érzékeny, vagy igen nagy a valószínűsége, hogy a kezelés megfelelő lesz a fertőzést legvalószínűbben okozó patogén(ek) ellen. Javasolható egy megfelelő MRSA elleni szer egyidejű alkalmazása, ha MRSA infekciók feltehetőleg vagy bizonyítottan szerepelnek az engedélyezett indikációkban. Javasolható egy aminoglikozid egyidejű alkalmazása, ha Pseudomonas aeruginosa fertőzések feltehetően vagy bizonyítottan szerepelnek az engedélyezett indikációkban (lásd 4.1 pont). Interakció valproinsavval Az imipenem/cilasztatin és valproinsav/nátrium-valproát egyidejű használata nem javasolt (lásd 4.5 pont). Clostridium difficile Imipenem/cilasztatinnal és szinte az összes többi antibakteriális készítménnyel kapcsolatban jelentettek antibiotikum használattal-összefüggő colitist és pseudomembranosus colitist, melyek súlyosságukat tekintve az enyhéktől az életet veszélyeztetőkig terjedtek. Fontos szem előtt tartani ezt a diagnózist, ha a betegnél hasmenés lép fel imipenem/cilasztatin-kezelés közben vagy után (lásd 4.8 pont). Az imipenem/cilasztatin-kezelés befejezése és a Clostridium difficile elleni specifikus kezelés elindítása mérlegelendő. Perisztaltikát gátló gyógyszereket nem szabad adni. Meningitis Az Imipenem/Cilastatin Kabi nem ajánlott meningitis kezelésére. Vesekárosodás Az imipenem/cilasztatin felhalmozódik a csökkent vesefunkciójú betegekben. Központi idegrendszeri mellékhatások fordulhatnak elő, ha az adagot nem igazítják a vesefunkcióhoz (lásd 4.2 pont és 4.4 pont „Központi idegrendszer” c. rész). Központi idegrendszer Központi idegrendszeri mellékhatásokat úgy, mint myoclonusos aktivitást, konfúz állapotokat vagy görcsrohamokat jelentettek, különösen akkor, amikor a veseműködés és testtömeg alapján ajánlott adagokat túllépték. Ezek a tünetek leggyakrabban azon betegeken voltak megfigyelhetők, akik központi idegrendszeri zavarokban szenvednek (pl. cerebralis laesio vagy görcsroham az anamnézisben) és/vagy akiknél beszűkült vesefunkció miatti gyógyszer-akkumuláció lehetősége állhat fenn. Különösen ezen betegeknél szükséges az ajánlott dózisok szigorú betartása a kezelés során (lásd 4.2 pont). Ismert görcskészségben szenvedő betegek esetén az antikonvulzív terápiát folytatni kell. Különösen nagy figyelmet kell fordítani azon gyermekek neurológiai tüneteire és görcsrohamaira, akiknél köztudottan fennállnak görcsrohamokat okozó kockázati tényezők, vagy akik olyan gyógyszereket kapnak egyidejűleg, amelyek a görcsküszöböt csökkentik. Ha fokális tremor, myoclonus vagy görcsrohamok lépnek fel, a beteget neurológiai vizsgálatnak kell alávetni, és ha még nem történt meg, akkor el kell kezdeni az antikonvulzív terápiát. Ha a központi idegrendszeri tünetek továbbra is fennállnak, az Imipenem/Cilastatin Kabi dózisát le kell csökkenteni, vagy adását be kell fejezni. Azok a betegek, akiknek a kreatinin-clearance értéke <15 ml/perc, nem kaphatnak Imipenem/Cilastatin Kabi-t, hacsak nem végeznek náluk 48 órán belül hemodialízist. Hemodializált betegeknek Imipenem/Cilastatin Kabi adása csak akkor javasolt, ha a kezelésből származó előny nagyobb, mint a görcsrohamok fellépésének potenciális kockázata (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Nem áll rendelkezésre elegendő klinikai adat az Imipenem/Cilastatin Kabi alkalmazására 1 évesnél fiatalabb, illetve vesekárosodásban szenvedő gyermekek esetében (szérum kreatininszint >2 mg/dl). Lásd korábban a „Központi idegrendszer” részben is. Az Imipenem/Cilastatin Kabi 500 mg/500 mg 1,6 mEq (37,5 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, amit kontrollált nátrium diétán levő betegeknél figyelembe kell venni.

Terhesség Nincsenek megfelelő és jól szabályozott vizsgálatok imipenem/cilasztatin terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. Vemhes majmokon végzett vizsgálatok reproduktív toxicitást mutatnak (lásd 5.3 pont). A lehetséges kockázat mértéke emberi alkalmazás során nem ismert. Imipenem/Cilastatin Kabi terhesség alatt csak akkor adható, ha a kezelésből származó potenciális előny meghaladja a magzatra gyakorolt potenciális kockázatot. Szoptatás Az imipenem és a cilasztatin kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe. Mindkét vegyület kismértékben szívódik fel orális bevételt követően. Ennélfogva valószínűtlen, hogy a szoptatott csecsemő szignifikáns mennyiségeknek lenne kitéve. Ha az Imipenem/Cilastatin Kabi alkalmazása szükséges, mérlegelni kell a szoptatás gyermek számára nyújtotta előnyét és a lehetséges kockázatot. Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok az imipenem/cilasztatin-kezelés férfiak vagy nők termékenységére kifejtett lehetséges hatásaira vonatkozóan.

A túladagolás esetleges tünetei összhangban állnak a mellékhatásprofillal, melyek magukban foglalhatják a görcsrohamokat, konfúziót, tremorokat, hányingert, hányást, hypotensiót, bradycardiát. Az Imipenem/Cilastatin Kabi-túladagolás kezeléséről nem áll rendelkezésre specifikus információ. Mind az imipenem, mind a cilasztatin-nátrium hemodializálható. Az eljárás hasznossága túladagolás esetén azonban nem ismeretes.

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, karbapenemek ATC kód: J01DH51 Hatásmechanizmus Az Imipenem/Cilastatin Kabi két hatóanyagát, az imipenemet és a cilasztatin-nátriumot 1:1 súlyarányban tartalmazza. Az imipenem, mely N-formimidoil-tienamicin néven is ismert, a tienamicin félszintetikus származéka, melyet a Streptomyces cattleya nevű fonalas baktérium termel. Az imipenem antibakteriális hatását úgy fejti ki, hogy a penicillinkötő fehérjékhez (PBP) kötődve gátolja a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok sejtfalszintézisét. A cilasztatin-nátrium a vese imipenemet metabolizáló és inaktiváló dehidropeptidáz-I enzimének kompetitív, reverzibilis és specifikus inhibitora. Mentes az intrinsic antibakteriális hatástól, és az imipenem antibakteriális hatását sem befolyásolja. Farmakokinetikai/farmakodinámiás (FK/FD) összefüggés A többi béta-laktám antibakteriális szerhez hasonlóan, az az időtartam, amely alatt az imipenem koncentrációja meghaladja a minimális gátló koncentrációt (minimum inhibitory concentration, MIC) (t>MIC), mutatja a legnagyobb összefüggést a hatásossággal. A rezisztencia mechanizmusa Az imipenemmel szembeni rezisztencia az alábbiak következménye lehet: · A Gram-negatív baktériumok külső membránjának csökkent permeabilitása (a csökkent porintermelés miatt). · Egy efflux pumpa aktívan eltávolíthatja az imipenemet a sejtből. · A penicillinkötő fehérjék csökkent affinitása az imipenemhez. · Az imipenem a legtöbb béta-laktamáz közvetítette hidrolízissel szemben stabil, beleértve a Gram‑pozitív és Gram-negatív baktériumok által termelt penicillinázokat és cefalosporinázokat, kivéve a viszonylag ritka karbapenem-hidrolizáló béta-laktamázokat. Más karbapenemekkel szemben rezisztenciát mutató fajok általában imipenemre is rezisztensek. Az imipenem és a kinolonok, aminoglikozidok, makrolidok, tetraciklinek között nem áll fenn azonos támadásponton alapuló keresztrezisztencia. Mikrobiológiai határértékek Az EUCAST szerint az érzékeny (É) és a rezisztens (R) patogének elkülönítésére vonatkozó MIC határértékek imipenem esetében a következők (1.1 verzió, 2010.04.27.): · Enterobacteriaceae ¹: É ≤2 mg/l, R >8 mg/l · Pseudomonas fajok ²: É ≤4 mg/l, R >8 mg/l · Acinetobacter fajok: É ≤2 mg/l, R >8 mg/l · Staphylococcus fajok ³: A cefoxitin iránti érzékenységből következtetett · Enterococcus fajok: É ≤4 mg/l, R >8 mg/l · Streptococcus A, B, C, G: A penicillin iránti érzékenységből következtetett a béta-hemolitikus Streptococcus A, B, C és G csoportok béta-laktám érzékenysége · Streptococcus pneumoniae ⁴: É ≤2 mg/l, R >2 mg/l · Egyéb Streptococcusok ⁴: É ≤2 mg/l, R >2 mg/l · Haemophilus influenzae⁴: É ≤2 mg/l, R >2 mg/l · Moraxalla catarrhalis ⁴: É ≤2 mg/l, R >2 mg/l · Neisseria gonorrhoeae: Nincs elegendő bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a Neisseria gonorrhoeae az imipenem-kezelés megfelelő célpontja. · Gram-pozitív anaerobok: É ≤2 mg/l, R >8 mg/l · Gram-negatív anaerobok: É ≤2 mg/l, R >8 mg/l · Fajtól független határértékek⁵: É ≤2 mg/l, R >8 mg/l ¹ Proteus és Morganella fajokat az imipenem-terápia gyenge célpontjainak tekintik. ² A határértékek Pseudomonas esetében a magas dózisú ismétlődő terápiára vonatkoznak (1 g 6 óránként). ³ A Staphylococcusok karbapenemek iránti érzékenységére a cefoxitin iránti érzékenységből következtettek. ⁴ Az érzékenységi határérték fölötti MIC értékkel rendelkező törzsek nagyon ritkák vagy ilyeneket még nem jelentettek. Az ilyen izolált törzsek identifikálási és antimikrobiális érzékenységi tesztjeit meg kell ismételni, és az eredmény megerősítése után az izolált törzset egy referencia laboratóriumba kell küldeni. Amíg nincs bizonyíték a klinikai válaszra vonatkozóan azon igazolt törzsek esetében, melyek MIC értéke az érvényes rezisztencia-határérték fölött van, addig ezek a törzsek rezisztensnek tekintendők. ⁵ A fajtól független határértékeket főként a FK/FD adatokból határozták meg, és ezek az értékek függetlenek a specifikus fajok MIC eloszlásától. Ezek csak a fajokkal összefüggő határértékek és lábjegyzetek áttekintésében nem szereplő fajok esetében alkalmazandók. Érzékenység A szerzett rezisztencia gyakorisága adott faj esetében földrajzilag és időben eltérő lehet, és a rezisztenciára vonatkozó helyi információkat különösen súlyos infekciók kezelésekor szükséges tudni. Szakember tanácsát kell kikérni azokban az esetekben, amikor a rezisztencia lokális prevalenciája olyan nagy, hogy a gyógyszer hasznossága – akár csak néhány fertőzéstípus esetében is – kétségbe vonható.

Általában érzékeny fajok:

Gram-pozitív aerobok:

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny)*

koaguláz negatív Staphylococcus(meticillin-érzékeny)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptococcus viridans csoport

Gram-negatív aerobok:

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Serratia marcescens

Gram-pozitív anaerobok:

Clostridium perfringens**

Peptostreptococcusfajok**

Gram-negatív anaerobok:

Bacteroides fragilis

Bacteroides fragilis csoport

Fusobacterium fajok

Porphyromonas asaccharolytica

Prevotella fajok

Veillonella fajok

Fajok, melyeknél a szerzett rezisztencia problémát jelenthet:

Gram-negatív aerobok:

Acinetobacter baumannii

Pseudomonas aeruginosa

Természetes rezisztenciával rendelkező fajok:

Gram-pozitív aerobok:

Enterococcus faecium

Gram-negatív aerobok:

Burkholderia cepacianéhány törzse (korábban Pseudomonas cepacia)

Legionella fajok

Stenotrophomonas maltophilia (korábban Xanthomonas maltophilia, korábban Pseudomonas maltophilia)

Egyebek:

Chlamydiafajok

Chlamydophilafajok

Mycoplasmafajok

Ureaplasma urealyticum

^*Minden meticillin-rezisztens Staphylococcus rezisztens imipenemmel/cilasztatinnal szemben is. ^**EUCAST fajtól független határértéket használva.

Imipenem Felszívódás Egészséges önkénteseknek 20 perc alatt intravénásan beadott Imipenem/Cilastatin Kabi infúzió 12‑20 mg/ml imipenem plazma-csúcskoncentrációt eredményezett a 250 mg/250 mg-os adag esetében, 21-58 mg/ml-t az 500 mg/500 mg-os adag esetében és 41-83 mg/ml-t az 1000 mg/1000 mg-os adag alkalmazásakor. A plazma átlagos imipenem csúcskoncentrációi 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg, illetve 1000 mg/1000 mg-os adag beadását követően 17, 39, illetve 66 mg/ml voltak. A fenti adagok alkalmazása esetén az imipenem szintje a vérplazmában 4-6 óra alatt csökken 1 mg/ml alá. Eloszlás Az imipenem hozzávetőlegesen 20%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. Biotranszformáció Az imipenem önmagában való alkalmazása esetén a gyógyszer lebontását a vesében található dehidropeptidáz-I enzim végzi. Több vizsgálat arról számolt be, hogy imipenem önmagában való alkalmazása esetén a vizeletben a szer 5-40%-a, átlagosan 15-20%-a jelenik meg. A cilasztatin a dehidropeptidáz-I enzim specifikus inhibitora, az imipenem metabolizmusát hatékonyan gátolja. Így imipenem és cilasztatin együttes adása lehetővé teszi a terápiás, antibakteriális imipenem-koncentráció elérését a vizeletben és a plazmában. Elimináció Az imipenem felezési ideje a plazmában egy óra volt. Az alkalmazást követő 10 órán belül az antibiotikum körülbelül 70%-a változatlan formában volt kimutatható a vizeletben, míg a gyógyszer további húgyúti kiválasztódása nem volt kimutatható. Imipenem/Cilastatin Kabi 500 mg/500 mg-os adagjának alkalmazását követően az imipenem koncentrációja a vizeletben 8 órán keresztül meghaladta a 10 mg/ml-t. A beadott dózis fennmaradó része a vizeletben antibakteriális hatással nem bíró, inaktív metabolitok formájában volt kimutatható, míg a székletbe az imipenem lényegében nem választódott ki. Normál vesefunkciójú betegekben az imipenem a plazmában és a vizeletben még 6 óránkénti Imipenem/Cilastatin Kabi adagolás esetén sem akkumulálódik. Cilasztatin Felszívódás 20 perc alatt intravénásan beadott Imipenem/Cilastatin Kabi infúzió 21-26 mg/ml cilasztatin plazma‑csúcskoncentrációt eredményezett a 250 mg/250 mg-os adag esetében, 21-55 mg/ml-t az 500 mg/500 mg adag esetében és 56-88 mg/ml-t az 1000 mg/1000 mg-os adag alkalmazásakor. A plazma átlagos cilasztatin csúcskoncentrációi 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg, illetve 1000 mg/1000 mg-os adag alkalmazását követően 22, 42, illetve 72 mg/ml voltak. Eloszlás A cilasztatin hozzávetőlegesen 40%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. Biotranszformáció és elimináció A cilasztatin felezési ideje a plazmában hozzávetőlegesen 1 óra. Az Imipenem/Cilastatin Kabi alkalmazását követő 10 órán belül a cilasztatin körülbelül 70-80%-a változatlan formában volt kimutatható a vizeletben. Ezt követően a vizeletben cilasztatin nem jelent meg. Körülbelül 10% N‑acetil metabolit formájában volt kimutatható, melynek dehidropeptidáz-gátló aktivitása a cilasztatinéhoz hasonló. A vese dehidropeptidáz-I aktivitása a cilasztatin vérből történő kiválasztódása után nem sokkal visszatér a normál szintre. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Veseelégtelenség Imipenem/Cilastatin Kabi egyszeri 250 mg/250 mg-os intravénás beadását követően az imipenem AUC értéke 1,1-szer, 1,9-szer és 2,7-szer volt magasabb enyhe [kreatinin-clearance (CrCl) 50‑80 ml/perc/1,73 m²], mérsékelt (CrCl 30-<50 ml/perc/1,73 m²) és súlyos (CrCl <30 ml/perc/1,73 m²) vesekárosodásban szenvedő alanyok esetében, mint normális vesefunkciójú (CrCl >80 ml/perc/1,73 m²) alanyok esetében, a cilasztatin AUC értéke pedig 1,6-szor, 2,0-szer és 6,2-szer volt magasabb enyhe, mérsékelt és súlyos vesekárosodásban, mint normál vesefunkciójú alanyok esetében. Hemodialízis után 24 órával alkalmazott Imipenem/Cilastatin Kabi egyszeri 250 mg/250 mg-os intravénás adagjának beadását követően az imipenem és a cilasztatin AUC értékei 3,7-szer illetve 16,4-szer voltak magasabbak, mint a normális vesefunkciójú alanyok esetében. Az imipenem és a cilasztatin vizeletből történő visszanyerhetősége, vese clearance-e és plazma clearance-e a csökkenő vesefunkcióval csökken Imipenem/Cilastatin Kabi intravénás beadását követően. Kóros vesefunkciójú betegek esetében dózismódosításra van szükség (lásd 4.2 pont). Májelégtelenség Az imipenem farmakokinetikáját nem állapították meg májelégtelenségben szenvedő betegeknél. Mivel az imipenem májon keresztül történő kiválasztódása korlátozott mértékű, nem valószínű, hogy farmakokinetikáját a májkárosodás befolyásolja. Ezért májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem ajánlott (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Az imipenem átlagos clearance-e (Cl) és megoszlási térfogata (Vdss) hozzávetőleg 45%-kal magasabb gyermekgyógyászati betegeknél (3 hónapos-14 éves), mint a felnőtteknél. 15/15 mg/ttkg imipenem/cilasztatin gyermekgyógyászati betegeknek történő beadása után az imipenem AUC értéke megközelítőleg 30%-kal volt magasabb, mint az 500 mg/500 mg-os dózissal kezelt felnőttek esetében. Magasabb adagok esetében, a 25/25 mg/ttkg imipenemet/cilasztatinnal kezelt gyermekeknél az expozíció 9%-kal volt magasabb, mint az 1000 mg/1000 mg-mal kezelt felnőtteknél. Idős kor Egészséges idős önkénteseknél (az életkoruknak megfelelő normális vesefunkciójú 65 és 75 év közöttiek) Imipenem/Cilastatin Kabi 500 mg/500 mg-os egyszeri, 20 perc alatt intravénásan beadott dózisának farmakokinetikája megegyezett azzal, amit az enyhe vesekárosodásban szenvedő alanyoknál vártak, így dóziscsökkentés nem szükséges. Az imipenem és a cilasztatin átlagos plazma felezési ideje 91 ± 7,0 perc, illetve 69 ± 15 perc volt. A többszöri adagolás nincs hatással az imipenem vagy a cilasztatin farmakokinetikájára, és sem az imipenem, sem a cilasztatin akkumulációját nem figyelték meg (lásd 4.2 pont).