A Keppra epilepsziában szenvedő felnőttek és 4 éves kor feletti gyermekek - másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő - parciális görcsrohamainak adjuváns kezelésére javasolt szer.

Levetiracetámmal vagy más pirrolidon-származékkal, illetve a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A filmtablettákat szájon át kell bevenni, elegendő mennyiségű folyadékkal együtt, étkezés során vagy attól függetlenül. A napi adagot két egyenlő részre elosztva kell bevenni. Felnőttek (>= 18 éves) és 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű (12-17 éves) serdülők: A javasolt kezdő adag naponta 2 x 500 mg. Ez a dózis a kezelés első napjától kezdve alkalmazható. A terápiás válaszreakciótól és a tolerálhatóságtól függően a napi dózis 2 x 1500 mg-ig emelhető. Az adagok változtatása 2-4 hetente történhet, napi 2 x 500 mg-os emeléssel vagy csökkentéssel. Idősek (65 éves korban és afelett): Csak beszűkült vesefunkciójú idős személyek kezelése során szükséges a terápia módosítása (lásd a "Vesekárosodásban szenvedő betegek" című bekezdést). 4-11 éves gyermekek és 50 kg-nál kisebb testtömegű (12-17 éves) serdülők: A javasolt kezdő adag naponta 2 x 10 mg/ttkg. A terápiás válaszreakciótól és a tolerálhatóságtól függően a napi dózis 2 x 30 mg/ttkg-ig emelhető. Az adagot kéthetente legfeljebb napi 2 x 10 mg/ttkg-mal lehet emelni vagy csökkenteni. A legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni. Az 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekeknél alkalmazott adagolás megegyezik a felnőttekével. Az orvosnak a testtömeg és a dózis szerinti legmegfelelőbb gyógyszerformát és hatáserősséget kell felírnia. Ajánlott adagolás gyermekeknek és serdülőknek: Testtömeg Kezdő adag: Maximális adag: naponta 2x 10 mg/ttkg naponta 2x 30 mg/ttkg 15 kg (1) naponta 2x 150 mg naponta 2x 450 mg 20 kg (1) naponta 2x 200 mg naponta 2x 600 mg 25 kg naponta 2x 250 mg naponta 2x 750 mg 50 kg felett (2) naponta 2x 500 mg naponta 2x 1500 mg (1) A 20 kg-os vagy annál kisebb testtömegű gyermekeknél a kezelést lehetőleg a Keppra 100 mg/ml belsőleges oldattal kell elkezdeni. (2) Az 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél alkalmazott adagolás megegyezik a felnőttekével. Csecsemők és 4 éves kor alatti gyermekek: 4 éven aluli gyermekek levetiracetám kezelése nem javasolt, mivel nem áll rendelkezésre elegendő adat erre a korcsoportra vonatkozóan. Vesekárosodásban szenvedő betegek: A napi dózist egyénenként kell megállapítani, a vesefunkció alapján. Felnőttek esetében a dózist az alábbi táblázatnak megfelelően kell módosítani. E dózis táblázat használatához szükség van a kreatinin clearance (CLcr) becsült értékének ismeretére, ml/perc egységben kifejezve. A CLcr (ml/perc) becslése a következő képlet segítségével történik a szérum kreatinin (mg/dl) mért értéke alapján: {140-életkor (évek)} x testtömeg (kg) CLcr = ------------------------------------------ (x 0,85 nőknél) 72 x szérum kreatinin (mg/dl) Az alkalmazott dózis módosítása károsodott vesefunkciójú felnőtt betegeknél: Csoport Kreatinin clearance Dózis és gyakoriság (ml/ perc) Normális vesefunkció > 80 naponta 2x 500-1500 mg Enyhe vesekárosodás 50-79 naponta 2x 500-1000 mg Mérsékelt vesekárosodás 30-49 naponta 2x 250- 750 mg Súlyos vesekárosodás < 30 naponta 2x 250- 500 mg A vesebetegség végső stádiuma - naponta 1x 500-1000 mg (2) Dialízis alatt (1) (1) A levetiracetám kezelés első napján 750 mg-os telítő dózis ajánlott. (2) A dialízist követően egy 250-500 mg-os kiegészítő dózis alkalmazása ajánlott. Vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél a levetiracetám dózisát a vesefunkció alapján módosítani kell, mivel a levetiracetám clearance-e a vesefunkció függvénye. Ez az ajánlás károsodott vesefunkciójú felnőtt betegeken végzett vizsgálatokon alapszik. Májkárosodásban szenvedő betegek: Enyhe vagy mérsékelt májműködési zavarban nem szükséges a dózis módosítása. Súlyos májkárosodásban a kreatinin clearance a valóságosnál enyhébbnek mutatja a veseelégtelenség mértékét. Emiatt 70 ml/perc alatti kreatinin clerance értékek esetében a napi fenntartó dózis 50 %-os csökkentése ajánlott.

Felnőtteken végzett klinikai vizsgálatok során összegyűjtött, biztonságosságra vonatkozó adatok azt mutatták, hogy a Keppra csoportba tartozó betegek 46,4 %-ánál, illetve a placebo csoportba sorolt betegek 42,2 %-ánál léptek fel nemkívánatos hatások. Súlyos nemkívánatos hatások a Keppra-val kezelt betegek 2,4 %-ánál, illetve a placebo csoportba tartozó betegek 2,0 %-ánál jelentkeztek. A leggyakrabban észlelt nemkívánatos hatások a következők voltak: somnolentia, asthenia és szédülés. Az összegyűjtött gyógyszerbiztonsági adatok elemzése során nem találtak nyilvánvaló dózis-hatás összefüggést, de a központi idegrendszeri nemkívánatos hatások előfordulási gyakorisága és súlyossága az idő előrehaladtával csökkent a kezelés folyamán. Egy (4-16 éves) gyermekeken végzett vizsgálat szerint a Keppra csoportba tartozó betegek 55,4 %-ánál, illetve a placebo csoportba sorolt betegek 40,2 %-ánál észleltek nemkívánatos hatásokat. Súlyos nemkívánatos hatások a Keppra-val kezelt betegek 0,00 %-ánál, illetve a placebo csoportba tartozó betegek 1,0 %-ánál fordultak elő. A gyermekek esetében leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: somnolentia, ellenséges magatartás, idegesség, érzelmi labilitás, izgatottság, anorexia, asthenia és fejfájás. A gyermekeknél észlelt gyógyszer-biztonságossági eredmények összhangban álltak a levetiracetám felnőtteknél tapasztalt biztonságossági profiljával, azzal a különbséggel, hogy a magatartási és pszichiátriai nemkívánatos hatások gyakoribbak voltak gyermekeknél, mint felnőtteknél (38,6 %, illetve 18,6 %). A relatív kockázat gyermekek esetében azonban hasonló volt a felnőttekéhez. Felnőtteken és gyermekeken végzett klinikai vizsgálatok során és a postmarketing tapasztalatok alapján bejelentett nemkívánatos hatások listáját az alábbi táblázat ismerteti, szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerinti csoportosítás-ban. A klinikai vizsgálatok esetében az előfordulási gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori: > 10 %; gyakori: > 1 - 10 %; nem gyakori: > 0,1 - 1 %; ritka: 0,01 % - 0,1 %; nagyon ritka: < 0,01 %, beleértve az izolált bejelentéseket is. A postmarketing tapasztalatok alapján nyert adatok nem elégségesek ahhoz, hogy ezek alapján becsülhető legyen ezen nemkívánatos hatások előfordulása a kezelendő populációban. - Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók: Nagyon gyakori: asthenia. - Központi idegrendszeri zavarok Nagyon gyakori: somnolentia. Gyakori: amnesia, ataxia, convulsio, szédülés, fejfájás, hyperkinesis, tremor. - Pszichiátriai rendellenességek: Gyakori: izgatottság, depressio, érzelmi labilitás, ellenséges magatartás, insomnia, idegesség, személyiségzavarok, kóros gondolkodás. Postmarketing tapasztalatok: kóros viselkedés, agresszivitás, düh, szorongás, zavartság, hallucináció, ingerlékenység, pszichotikus zavar, öngyilkosság, öngyilkossági kísérlet és öngyilkossági gondolatok. - Emésztőrendszeri rendellenességek: Gyakori: diarrhoea, dyspepsia, nausea, hányás. - Anyagcsere- és táplálkozási zavarok: Gyakori: anorexia. Az anorexia kockázata nagyobb abban a az esetben, ha a levetiracetámot topiramáttal egyidejűleg alkalmazzák. - A fül és a labyrinthus rendellenességei: Gyakori: vertigo. - Szemészeti rendellenességek: Gyakori: diplopia. - Sérülés, mérgezés és a kezelési eljárás során fellépő komplikációk: Gyakori: baleseti sérülés. - Fertőzések, parazitafertőzések: Gyakori: fertőzés. - Légzési, mellkasi és mediastinalis rendellenességek: Gyakori: köhögés fokozódása. - A bőr és a bőr alatti szövetek rendellenességei: Gyakori: bőrkiütés. Postmarketing tapasztalatok: hajhullás: több esetben gyógyulást tapasztaltak a Keppra abbahagyásakor. - Vérképzőszervi és nyirokrendszeri zavarok: Postmarketing tapasztalat: leukopenia, neutropenia, pancytopenia, thrombocytopenia.

Felnőtteken végzett klinikai vizsgálatokból származó premarketing adatok szerint a Keppra nem befolyásolja a vizsgált egyéb antiepilepsziás gyógyszerek (fenitoin, karbamazepin, valproinsav, fenobarbitál, lamotrigin, gabapentin és primidon) szérumkoncentrációját, továbbá ezek a gyógyszerek sem befolyásolják a Keppra farmakokinetikáját. Összhangban a felnőtteken végzett szokásos farmakokinetikai vizsgálatokkal, 60 mg/ttkg/nap dózisszintig terjedő levetiracetám adagokkal kezelt gyermekeknél sem találtak a gyógyszerkészítmények közötti, klinikailag szignifkáns kölcsönhatásokra utaló bizonyítékot. Epilesziában szenvedő (4-17 éves) gyermekeknél és serdülőknél észlelt farmakokinetikai kölcsönhatások retrospektív elemzése megerősítette, hogy a levetiracetámmal végzett adjuváns kezelés nem befolyásolja az egyidejűleg adott karbamazepin és valproát egyensúlyi szérumkoncentrációit. Az adatok azonban arra utalnak, hogy az enzimindukciót okozó antiepilepsziás gyógyszerek 22 %-kal növelik a levetiracetám clearance-ét. Az adagolás módosítása nem szükséges. A renalis tubularis szekréciót gátló probenecid (napi 4 x 500 mg-os dózisban) csökkenti a levetiracetám elsődleges metabolitjának renalis clearance-ét, magáét a levetiracetámét azonban nem befolyásolja. Mindazonáltal az említett metabolit koncentrációja alacsony marad. Feltételezhető, hogy egyéb, aktív tubularis szekrécióval kiválasztódó gyógyszerek is csökkenthetik ezen metabolit renalis clearance-ét. A levetiracetám hatását a probenecidre nem vizsgálták, és nem ismerjük a levetiracetám más, aktív szekrécióval ürülő gyógyszerekre - például a nem-szteroid gyulladásgátlókra, a szulfonamidokra és a metotrexátra - gyakorolt esetleges hatását sem. A levetiracetám napi 1000 mg-os dózisban alkalmazva nem befolyásolta az oralis antikoncipiensek (etinilösztradiol és levonorgesztrel) farmakokinetikáját; az endokrin paraméterekben (luteinizáló hormon és progeszteron) sem volt változás. A napi 2000 mg dózisú levetiracetám nem befolyásolta a digoxin és a warfarin farmakokinetikáját; nem változtatta meg a prothrombin-időt sem. Digoxinnal, oralis antikoncipiensekkel, illetve warfarinnal együtt történő alkalmazása nem befolyásolta a levetiracetám farmakokinetikáját. Az antacidumoknak a levetiracetám felszívódására gyakorolt esetleges hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. Az étkezés nem befolyásolta a levetiracetám felszívódását, annak sebességét azonban enyhén csökkentette. A levetiracetám és az alkohol kölcsönhatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

Farmakoterápiás csoport: antiepiletikumok. A hatóanyag, a levetiracetám egy pirrolidon-származék (az alfa -etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamid Senantiomerje), kémiai szempontból nem áll rokonságban egyetlen jelenleg forgalomban lévő antiepileptikum hatóanyagával sem. Hatásmechanizmus: A levetiracetám hatásmechanizmusa még nem teljesen tisztázott, de a többi, jelenleg ismert antiepilepsziás gyógyszer hatásmechanizmusától eltérőnek tűnik. Az in vitro és az in vivo vizsgálatok arra utalnak, hogy a levetiracetám nem változtatja meg az alapvető sejtfunkciókat és a normális neurotranszmissziót. In vitro vizsgálatok szerint a levetiracetám oly módon hat az intraneuronális Ca2+-szintekre, hogy részlegesen gátolja az N-típusú Ca2+-áramokat, valamint csökkenti a Ca2+-felszabadulást az intraneuronális raktárakból. Emellett részlegesen gátolja a GABA és a glicin által szabályozott áramokban a cink és a béta-carbolinok indukálta csökkenést. In vitro vizsgálatokban kimutatták továbbá, hogy rágcsálók agyszövetében a levetiracetám egy specifikus helyhez kötődik. Ez a kötőhely a synapticus vesicularis protein 2A, amely ismereteink szerint szerepet játszik a vesicula fúzióban és a neurotranszmitter exocitózisban. A levetiracetámnak és analógjainak a synapticus vesicularis protein 2A-hoz történő kötődési affinitási sorrendje korrelációt mutat az epilepszia egér audiogén modelljében tapasztalható görcsgátló hatékonyságukkal. E megfigyelés alapján úgy tűnik, hogy a levetiracetám és a synapticus vesicularis protein 2A közötti kölcsönhatás szerepet játszik a szer antiepilepsziás hatásmechanizmusában. Farmakodinámiás hatások Állatkísérletes modelleken a levetiracetám a parciális és elsődlegesen generalizált görcsrohamok széles tartományában gátolja meg a görcsök fellépését anélkül, hogy prokonvulzív hatást fejtene ki. Elsődleges metabolitja inaktív. Embernél az epilepszia parciális és generalizált formáiban egyaránt (epileptiform kisüléseknél, illetve fotoparoxizmális válaszreakcióban) igazolódott a szer preklinikai farmakológiai profilja alapján várható széles hatásspektrum.

A levetiracetám igen jól oldódó és permeábilis vegyület. Farmakokinetikai profilja lineáris, alacsony egyénen belüli és egyének közötti variabilitással. Ismételt alkalmazás esetén nem változik a szer clearance-e. A kinetikai mutatók nemre, rasszra és a cirkadián ritmusra vonatkozóan sem mutatnak lényeges különbséget. A Keppra farmakokinetikai jellemzői hasonlóak egészséges önkéntesek és epilepsziában szenvedő betegek esetében. A szer teljes és lineáris felszívódása következtében a plazmaszintek előre megjósolhatók a levetiracetám mg/testtömegkg-ban kifejezett oralis dózisa alapján. Emiatt nincs szükség a levetiracetám plazmaszintjének monitorozására. Szignifikáns korrelációt mutattak ki a nyálban és a plazmában mérhető koncentrációk között felnőtteknél és gyermekeknél (a nyál/plazma koncentráció aránya 1 és 1,7 között változott a tabletta esetében, valamint az adagolás után 4 órával a belsőleges oldat esetében). Felnőttek és serdülők Felszívódás Oralis alkalmazást követően a levetiracetám gyorsan felszívódik. Abszolút biológiai felhasználhatósága (bioavailability) közel 100 %. A plazma csúcskoncentrációt (Cmax) az adagolást követően 1,3 óra múlva éri el. Az egyensúlyi (steady-state) állapot napi kétszeri adagolás esetében 2 nap múlva áll be. A plazma csúcskoncentráció (Cmax) értéke egyetlen 1000 mg-os dózis alkalmazását követően 31, napi 2 x 1000 mg-os ismételt adagolás esetén pedig 43 mcg/ml. A felszívódás mértékét sem az alkalmazott dózis, sem a táplálék nem befolyásolja. Eloszlás Ember esetében nem állnak rendelkezésre a szer szöveti eloszlására vonatkozó adatok. Sem a levetiracetám, sem elsődleges metabolitja nem kötődik jelentős mértékben a plazmafehérjékhez (< 10 %). A levetiracetám megoszlási térfogata körülbelül 0,5-0,7 l/kg, tehát a test teljes víztérfogatához igen közeli érték. Biotranszformáció Az emberi szervezetben a levetiracetám metabolizmusa nem jelentős mértékű. A metabolizmus legfőbb (a dózis 24 %-át érintő) útja az acetamid csoport enzimatikus hidrolízise. Az elsődleges metabolit, az ucb L057 képződésében nem játszanak szerepet a máj citokróm P450 izoenzimjei. Az acetamid csoport hidrolízise számos szövetben mérhető, többek között a vérsejtekben is. Az ucb L057 metabolit farmakológiailag inaktív. Két kisebb metabolitot is azonosítottak. Egyikük (a dózis 1,6 %-a) a pirrolidon gyűrű hidroxilációja, másikuk (a dózis 0,9 %-a) pedig a pirrolidon gyűrű megnyílása révén keletkezik. Egyéb, eddig még nem azonosított komponensek csak a dózis 0,6 %-át teszik ki. Sem a levetiracetám, sem elsődleges metabolitja esetében nem bizonyították in vivo körülmények között az enantiomerek egymásba történő kölcsönös átalakulását. In vitro a levetiracetám és elsődleges metabolitja nem gátolta a főbb humán citokróm P450 izoenzimek (CYP3A4, 2A6, 2C8/9/10, 2C19, 2D6, 2E1 és 1A2), a glükuronil transzferáz (UGTI*6, UGT*1 és UGT{pl6.2}) és az epoxid-hidroxiláz aktivitását. Ezen kívül in vitro a levetiracetám nem befolyásolja a valproinsav glukuronidációját sem. Emberi májsejt-tenyészetben a levetiracetám nem okozott enzimindukciót. Emiatt valószínűtlen, hogy a Keppra interakcióba lépne más szerekkel, illetve fordítva. Kiválasztás Felezési ideje a plazmában 7 +- 1 óra, és ez nem változik sem a dózis, sem az alkalmazás módja, sem pedig az ismételt adagolás függvényében. Az átlagos teljes test clearance 0,96 ml/perc/kg volt. A kiválasztás döntően a vizelettel történik, ami átlagosan a dózis 95 %-át jelenti (körülbelül a dózis 93 %-a ürül 48 órán belül). A széklettel csak a dózis 0,3 %-a választódik ki. Ismételt adagolás esetén a vizelettel történő kumulatív kiválasztódás során a levetiracetám 66 %-a, illetve az elsődleges metabolit 24 %-a ürül ki az első 48 óra alatt. A levetiracetám és az ucb L057 renalis clearance-értéke 0,6, illetve 4,2 ml/perc/kg, ami arra utal, hogy a levetiracetám glomerularis filtrációval, majd ezt követő tubularis reabszorpcióval ürül, és hogy az elsődleges metabolit kiválasztásában a glomerularis filtráció mellett az aktív tubularis szekréció is szerepet játszik. A levetiracetám kiválasztása korrelációt mutat a kreatinin clearance-szel. Idős betegek: Idős betegekben a felezési idő körülbelül 40 %-kal megnő (10-11 órára). Ennek oka a vesefunkció romlása ebben a populációban (lásd Adagolás). Gyermekek (4-12 évesek): Egyszeri (20 mg/ttkg) levetiracetám dózis (6-12 éves) epilepsziás gyermekeknek való adását követően a felezési idő 6 óra volt. A teljes test clearance körülbelül 30 %-kal volt magasabb, mint felnőtt epilepsziás betegek esetében. Ismételt oralis adagolást (20-60 mg/ttkg/nap) követően (4-12 éves) epilepsziás gyermekeknél a levetiracetám gyorsan felszívódott. A plazma csúcskoncentrációt 0,5-1,0 órával az adagolást követően mérték. A plazma csúcskoncentrációk és a görbe alatti terület esetében lineáris és a dózissal arányos növekedést figyeltek meg. Az eliminációs felezési idő körülbelül 5 óra volt. A látszólagos teljes test clearance 1,1 ml/perc/ttkg volt. Csecsemők és gyermekek (1 hónapostól 4 éves korig) A 100 mg/ml belsőleges oldat egyetlen (20 mg/ttkg) dózisának adását követően (1 hónapos és 4 éves kor közötti) epilepsziás gyermekek esetében a levetiracetám gyorsan felszívódott, és a plazma csúcskoncentrációkat körülbelül 1 órával az adagolás után mérték. A farmakokinetikai eredmények azt mutatták, hogy a felezési idő rövidebb (5,3 óra) volt, mint felnőtteknél (7,2 óra), a látszólagos clearance pedig gyorsabb (1,5 ml/perc/ttkg) volt, mint felnőtteknél (0,96 ml/perc/ttkg). Vesekárosodás: Mind a levetiracetám, mind elsődleges metabolitjának teljes test clearance-e korrelációt mutat a kreatinin clearance-szel. Ajánlatos tehát a Keppra napi fenntartó adagját mérsékelt és súlyos vesekárosodásban a kreatinin clearance alapján módosítani (lásd Adagolás). Anuriás, a veseelégtelenség végstádiumában lévő felnőtt egyénekben a felezési idő körülbelül 25, illetve 3,1 óra volt a dialízisek közötti, illetve a dialízisek alatti periódusokban. A levetiracetám frakcionális eltávolítása egy típusos 4 órás dialízis időszak alatt 51% volt. Májkárosodás: Enyhe és mérsékelt májkárosodásban nem észleltek lényeges változást a levetiracetám clearance-ben. A legtöbb súlyos májkárosodásban szenvedő egyénben a levetiracetám clearance több, mint 50%-kal csökkent az egyidejűleg fennálló vesekárosodás következtében (lásd még Adagolás).