A metronidazol az alábbi indikációkban javallott felnőttek és gyermekek részére: Terápiás célra: A Klion infúzió metronidazolra érzékeny anaerob baktériumok okozta súlyos fertőzések kezelésére javallt. Kevert (aerob és anaerob baktérium okozta) fertőzések esetén aerob baktériumra hatékony antibiotikummal kombinálva kell alkalmazni. A metronidazol hatékony a klindamicinnel, a klóramfenikollal és a penicillinnel szemben rezisztens Bacteroides fragilis törzsek esetében is. A metronidazol adása indokolt minden olyan fertőzés kezelésére, amelyet gyaníthatóan vagy bizonyítottan anaerob baktériumok okoznak. · Intraabdominális fertőzésekben: pl. peritonitis. · Nőgyógyászati fertőzésekben: pl. kismedencei tályog, parametritis, gyermekágyi láz. · Központi idegrendszeri fertőzések: pl. Bacteroides fragilis okozta agytályog. · Alsó légúti fertőzések: pl. Bacteroides fragilis okozta nekrotizáló pneumonia. · Csont- és ízületi fertőzések: pl. osteomyelitis. · Bakteriális szepszis, melyet Bacteroides, ill. Clostridium fajok okoznak. · Preventiv célra: A perioperatív időszakban profilaktikus céllal a posztoperatív sebfertőzések előfordulási gyakoriságának csökkentésére, különösen gastrointestinalis és gynaecologiai műtétek esetén. Az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazásához a hivatalosan kiadott útmutatás követése javasolt.

- A készítmény hatóanyagával, egyéb nitroimidazol-származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Adagolás Az intravénás infúzió alkalmazását csak azokra a betegekre kell korlátozni, akiknél a per os alkalmazás nem lehetséges. Amint a beteg állapota lehetővé teszi, a per os alkalmazásra kell áttérni. Kevert fertőzések esetén kombinálható más, aerob baktériumokra ható parenterális antibiotikummal, de a Klion infúzió nem elegyíthető másik készítménnyel. Anaerob baktériumok okozta fertőzésekben Terápiás célra felnőtteknek (kb. 70 kg testtömegű): A kezdő dózis 15 mg/ttkg (3 ml) metronidazol, majd a fenntartó adag 7,5 mg/ttkg (1,5 ml) 6 óránként 3 napon keresztül, ezen túl 12 óránként változatlan adagban. A napi maximális dózis nem haladhatja meg a 4 g-ot. A szokásos terápiás időtartam 7-10 nap; súlyos anaerob infekció 2-3 hetes kezelést is igényelhet. Gyermekek és serdülők 12 éven felüli gyermekeknek és serdülőknek a kezelés menete és az adagolás azonos a felnőttek számára előírt sémával. 12 éven aluli gyermekeknek: 7,5 mg/ttkg (1,5 ml) metronidazol 8 óránként 3 napon keresztül, azután 12 óránként változatlan adagban. Perioperatív anaerob fertőzések megelőzésére Preventív célra felnőtteknek (kb. 70 kg testsúlyú): 15 mg/ttkg (3 ml) metronidazol intravénásan 30-60 percen keresztül; az infúzió alkalmazását az operáció előtt 1 órával fel kell függeszteni. Amennyiben szükséges 6(-8) órával, vagy akár 12(-16) órával az operáció után még egyszer 7,5 mg/ttkg (1,5 ml) Klion infúzió adható. Gyermekek és serdülők 12 éven felüli gyermekek és serdülők esetében a kezelés menete és az adagolás azonos a felnőttek számára előírt sémával. 12 éven aluli gyermekeknek a műtét előtt 1-2 órával 20-30 mg/kg adható egyszeri adagként. A terhesség 40. hete előtt világra jött újszülötteknek a műtét előtt egyszeri adagban 10 mg/kg adandó. Csökkent veseműködésű betegek A csökkent vesefunkció nem befolyásolja jelentősen a metronidazol farmakokinetikáját, a gyógyszer a szokásos dózisban alkalmazható. Egyidejű hemodialízis esetén azonban a metronidazol megrövidült felezési idejével kell számolni. Ezért hemodialízis után ilyen esetben további adag alkalmazása válhat szükségessé. Azokban a betegekben, akikben a kreatinin-clearance 10 ml/perc alá csökkent, hemodialízis nélkül a metronidazol metabolitjai akkumulálódhatnak. Ez az állapot hemodialízissel megszüntethető, ugyanakkor a peritonealis dialízis nem hatékony. Hemodialízis A metronidazol és metabolitjai jól dializálhatók. Mivel a hemodialízis alatt a metronidazol felezési ideje erősen megrövidül (kb. 3 óra), bizonyos esetekben a hemodialízis után további adag alkalmazása válhat szükségessé. Súlyos májbetegek Súlyos májbetegségbena metronidazol lassabban metabolizálódik. Ennek eredményeképpen a metronidazol és metabolitjai akkumulálódnak a plazmában. Ilyen esetben a károsodás mértékéhez kell az adagot és az adagok közötti időt igazítani. Adagolás időskorúaknál Idős betegeknél a metronidazol farmakokinetikája módosulhat, ezért a megfelelő adagolás érdekében a szérumszint monitorozása szükségessé válhat. Az alkalmazás módja A Klion infúzió nem elegyíthető más készítményekkel. Az infúzió beadásának sebessége 5 ml/perc.

A metronidazol mellékhatásai dózisfüggőek. A leggyakrabban gastrointestinalis mellékhatások fordulnak elő.

Szervrendszer	Nagyon gyakori (≥1/10)	Gyakori (≥1/100 - <1/10)	Nem gyakori (≥1/1000 - <1/100)	Ritka (≥1/10 000 - <1/1000)	Nagyon ritka (<1/10 000)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések			a genitális területen élesztőgombák okozta fertőzések (pl.: Candida)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek			neutropenia (leukopenia)		thrombocytopenia, aplasticus anaemia, agranulocytosis
Immunrendszeri betegségek és tünetek					anafilaxiás reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek			étvágytalanság
Pszichiátriai kórképek			zavartság, depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás		perifériás neuropathia, szédülés, görcsrohamok, inkoordináció, álmosság, hypaesthesia (végtagzsibbadás), dysgeusia (fémes szájíz)		encephalopathia (pl. konfúzió, láz, fejfájás, hallucinációk, paralysis, fényérzékenység, látás- és mozgászavarok, nyakmerevség); szubakut cerebellaris szindróma (pl. ataxia, artikulációs zavar, romló járásfunkció, nystagmus, tremor). Mindkét mellékhatás a kezelés abbahagyása után megszűnhet.
Érbetegségek és tünetek					thrombophlebitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hányinger	alhasi fájdalom (alhasi görcsök), hasmenés	hányás, bevont, lepedékes nyelv		Candida albicans által okozott stomatitis, pancreatitis
Máj– és epebetegségek, illetve tünetek					cholestasis, sárgaság
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei			angioneurotikus oedema, pruritus, bőrkiütés, urticaria		erythema multiforme
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek			vizeletürítési zavar, húgyhólyag gyulladása, inkontinencia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók			láz
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei				vizelet elszíneződése*	májenzim értékek emelkedése

* A vizelet sötétre színeződését a metronidazol egyik metabolitja okozza, nincs klinikai jelentősége. Fejfájás, görcsrohamok, álmosság, szédülés, mozgás-inkoordináció és konfúzió ritkán, hosszantartó és nagydózisú kezelés esetén figyelhető meg. Az adag csökkentése, ill. a kezelés abbahagyása után ezek a tünetek spontán megszűnnek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

­ Orális antikoagulánsok hatását növelheti, a prothrombin idő meghosszabbodhat, ezért ezek adagját újra be kell állítani. ­ Enziminduktorok (pl. fenitoin, fenobarbitál) meggyorsíthatják a metronidazol metabolizmusát, így annak plazmaszintje csökkenhet, ugyanakkor a fenitoin plazma clearance-e megnövekedhet. ­ Enzimgátlók (pl. cimetidin) megnövelhetik a metronidazol felezési idejét és csökkenthetik a metronidazol plazma clearance-ét. ­ Alkohollal együtt alkalmazva a metronidazol diszulfirám-szerű mellékhatást okoz (alhasi görcsök, hányinger, hányás, fejfájás, kipirulás). ­ Nem adható egyidejűleg diszulfirámmal (additív hatás, pszichotikus reakciók, zavartság jelentkezhet). ­ A lítium plazmaszintje metronidazol kezelés alatt megnövekedhet, ezért a lítium adagját csökkenteni kell, vagy a kezelést fel kell függeszteni, mielőtt a Klion terápia elkezdődne. ­ Ciklosporin és metronidazol egyidejű adásakor a ciklosporin plazmaszintje megnőhet. Ha a két készítmény együttadása szükséges, a ciklosporin plazmaszintjét monitorozni kell. ­ A metronidazol csökkenti az 5-fluorouracil clearance-ét, és ezáltal megnöveli annak toxicitását. ­ Laboratóriumi vizsgálatok során a metronidazol az ASAT (SGOT), az ALAT (SGPT), a laktát-dehidrogenáz (LDH), a trigliceridek meghatározását és a glükóz-hexokináz reakciót zavarhatja.

10 napnál hosszabb kezelés esetén – csak indokolt esetben, szigorú felügyelet mellett –, rendszeres klinikai és laboratóriumi ellenőrzés szükséges a kezelés ideje alatt. Amennyiben krónikus betegségek miatt tartós kezelés válik szükségessé, mindig össze kell vetni a kezelés előnyös hatását a várható kockázattal. Csökkent májfunkció esetén a metronidazol metabolizációja lelassul, ami akkumulációt eredményezhet. Ilyenkor dóziscsökkentés szükséges. Vérképzőrendszeri betegségek estén fokozott óvatosság és monitorozás szükséges. Hepatikus encephalopathiában szenvedő betegeknek a metronidazol óvatosan adható. Súlyos hepatotoxicitásról/akut májelégtelenségről számoltak be Cockayne-szindrómában szenvedő betegeknél a metronidazolt tartalmazó szisztémás alkalmazásra szánt gyógyszerekkel összefüggésben. Ezek között a kezelés megkezdését követően igen gyorsan fellépő, a beteg halálához vezető esetek is voltak. Ebben a populációban a metronidazolt gondos előny-kockázat értékelést követően, és csak alternatív kezelés hiányában szabad alkalmazni. Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni röviddel a kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és a kezelés befejezését követően, amíg a májfunkció a normális tartományba nem kerül, vagy amíg a kiindulási értékeket eléri. Amennyiben a májfunkciós értékek észrevehetően megemelkednek a kezelés során, a gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni. A Cockayne-szindrómában szenvedő betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal számoljanak be kezelőorvosuknak minden olyan tünetről, amelyek hátterében májsérülés állhat, valamint hagyják abba a metronidazol alkalmazását. Nátriumionokat tartalmazó oldatok együttes adása nátrium retenciót eredményezhet. Ismert vagy korábban fel nem ismert candidiasis fellángolhat. Alkohol fogyasztása a kezelés alatt tilos! Alkalmazása során enyhe leukopenia előfordulhat, ezért vérképellenőrzés (leukocitaszám ellenőrzése) ajánlatos a kezelés elején és végén. Kortikoszteroid kezelésben részesülő, vagy ödémára hajlamos betegeknek óvatosan adható. A lítium plazmaszintje metronidazol kezelés alatt megnövekedhet. Lehetséges vesekárosodásról számoltak be olyan betegek esetében, akik egyidejű lítium és metronidazol kezelésben részesültek. Ezért a lítium adagját csökkenteni kell, vagy a lítiummal történő kezelést fel kell függeszteni, mielőtt a Klion terápia elkezdődne. A csökkent vesefunkció nem befolyásolja jelentősen a metronidazol farmakokinetikáját, így az a szokásos dózisban alkalmazható. Egyidejű hemodialízis esetén azonban a metronidazol megrövidült felezési idejével kell számolni. Ezért hemodialízis után ilyen esetben további adag alkalmazása válhat szükségessé. Azokban a betegekben, akikben a kreatinin-clearance 10 ml/perc alá csökkent, hemodialízis nélkül a metronidazol metabolitjai akkumulálódhatnak. Ez az állapot hemodialízissel megszüntethető, ugyanakkor a peritonealis dialízis nem hatékony. Orális antikoagulánsok adagját ismét be kell állítani (csökkenteni) a metronidazol kezelés alatt. A központi idegrendszer aktív és súlyos betegségei a Klion infúziós kezelés alatt rosszabbodhatnak, ezért ilyen esetben a metronidazol csak óvatosan alkalmazható. Egy esetvizsgálat eredménye alapján lehetséges, hogy a Stevens-Johnson szindróma / toxicus epidermalis necrolysis előfordulása kapcsolatban áll a mebendazol és a metronidazol egyidejű alkalmazásával. Ezen kölcsönhatást megerősítő további adatok nem állnak rendelkezésre. Mindazonáltal a mebendazol és a metronidazol egyidejű alkalmazása kerülendő.

Terhesség A metronidazol átjut a placentán, és gyorsan bekerül a magzati keringésbe. Reprodukciós vizsgálatokat végeztek patkányon a humán dózis 5-szörösét alkalmazva, és sem az állatok fertilitása, sem a magzat nem károsodott. A metronidazolt vemhes egéren a humán dózisnak megfelelő adagban intraperitoneálisan alkalmazva fetotoxicitást okozott, de ugyanebben az adagban orálisan alkalmazva egéren nem észleltek magzatkárosító hatást. Mindazonáltal nem állnak rendelkezésre terhes nőkön végzett megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok. A terhesség első trimeszterében elvégzett vizsgálatokról meta-analízist készítettek, ami alapján nem mutatkozott megnövekedett magzatkárosító hatás. Ennek ellenére a terhesség alatt és különösen a terhesség első három hónapjában a metronidazol csak a terápiás előny és az esetleges kockázat gondos mérlegelésével adható.

Szoptatás

Túladagolásból származó toxikus tünetek (émelygés, hányás, ataxia) megjelenésekor tüneti kezelést lehet alkalmazni (mint pl. a hemodialízis), mivel specifikus antidotuma nincs. A metronidazol és metabolitjai jól dializálhatók.

Farmakoterápiás csoport: Egyéb antibakteriális szerek, imidazol-származékok, ATC kód: J01XD01 Hatásmechanizmus A metronidazol passzív diffúzióval kerül be a mikroorganizmusba. A sejten belül redukálódik és a biológiailag aktív citotoxikus metabolitja károsítja a DNS-t. A metronidazol nitrocsoportjának redukcióját végző nitroreduktáz enzim oxigén jelenlétében nem hat, ez magyarázza, hogy a metronidazol csak anaerob körülmények között hatásos. Klinikai hatásosság és biztonságosság A metronidazol bizonyos protozoonok (Trichomonas vaginalis, Entamoeba hystolitica és Giardia lamblia) okozta megbetegedésekben és obligát anaerob baktériumok okozta fertőzésekben hatásos kemoterapeutikum. In vitro a legtöbb obligát anaerobbal szemben hatékony (kivéve a Propioni baktériumok és Actinomycetes). Gram-negatív pálcák: Bacteroides fajok, beleértve a Bacteroides fragilis csoportot (B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron), Fusobacterium fajok. Gram-pozitív pálcák: Clostridium fajok, Eubacterium fajok. Gram-pozitív coccusok: Peptococcus és Peptostreptococcus fajok. Hatékony néhány fakultatív anaerobra (Gardnerella vaginalis, Helicobacter pylori), valamint néhány spirochetára is.

Eloszlás Egészséges önkénteseken és betegeken végzett vizsgálatok szerint a metronidazol gyorsan penetrál a cerebrospinális folyadékba, és terápiás koncentrációt ér el az agytályogban és a tüdőtályogban. Magas az eloszlási térfogata és kevesebb, mint 20%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Bejut az epevezetékbe, és ott hasonlóan magas koncentrációt ér el, mint a plazmában. A plazma koncentráció arányos a dózis nagyságával. 100‑4000 mg iv. infúzió (8 órán át) egészséges önkénteseken az adag nagyságával egyenes arányban növekvő plazma csúcskoncentrációt eredményezett. Egyszeri 500 mg metronidazol infúzió átlagban 11,7‑18 µg/ml plazma csúcskoncentrációt eredményez. Elimináció A metronidazol eliminációs felezési ideje egészséges önkénteseken átlag 8 óra. A metronidazol és metabolitjainak fő eliminációja (a dózis 60-80%-a) a vesén keresztül történik, a széklettel a dózis 6-15%-a ürül. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések Beszűkült májfunkciójú betegekben a metronidazol plazma clearence-e is csökken. A csökkent vesefunkció nem befolyásolja jelentősen a metronidazol farmakokinetikáját.