Felnőttek: A Maxipime javasolt az érzékeny kórokozók által okozott alábbi fertőzésekben: - alsó légúti fertőzések beleértve a pneumoniát és bronchitist; - húgyúti fertőzések komplikált (beleértve a pyelonephritist) és nem-komplikált esetei; - bőr és bőrképletek fertőzései; - intraabdominális fertőzések, beleértve a peritonitist* és az epeúti fertőzéseket; - nőgyógyászati fertőzések, beleértve a kismedence fertőzéseit**; - a fentiekben felsorolt fertőzések bármelyikével igazoltan vagy feltételezhetően együtt jelentkező bacteraemiában szenvedő betegek kezelése; - lázzal járó neutropenia empirikus kezelése***, - bakteriális meningitis****. A Maxipime javallott továbbá intraabdominalis műtét esetén végzett profilaxisra is. * Kevert anaerob fertőzés veszély esetén (pl. amiben Bacteroides fragilis lehet a kórokozó), egyidejű kezdeti terápiát célszerű megindítani az anaerob baktériumok ellen hatékony készítménnyel már a kórokozó azonosítása előtt. ** A kezelést célszerű kombinálni egy anaerob kórokozóra is hatékony készítménnyel. Dokumentált vagy feltételezett Clamydia fertőzés esetén kiegészítendő a terápia hatékony gyógyszerrel (tetraciklin, kinolonok, makrolidok). *** A Maxipime monoterápiában javallott lázzal járó neutropenia empirikus kezelésére. Súlyos fertőzés magas kockázatának kitett betegeknél (pl. olyan betegek, akik nemrég csontvelő transzplantáción estek át, alacsony vérnyomásban szenvednek a kezelés kezdetekor, a háttérben fennálló rosszindulatú hematológiai betegségekben, illetve súlyos vagy hosszan tartó neutropéniában szenvednek) az antimikrobiális monoterápia lehet, hogy nem megfelelő. Nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy a Maxipime monoterápia hatékonysága beigazolódjon ezen betegek körében (lásd 5.1 pont). **** A klinikai vizsgálatokat elsősorban gyermekeken végezték. Ennek ellenére várható a cefepim hatékonysága felnőtt betegek meningitise esetén is, mert a vizsgált populációban a kórokozók megoszlása nem tért el lényegesen a felnőtt populációnál tapasztalhatótól: S. pneumoniae, H. influenzae és N. meningitidis tette ki a kórokozók többségét. Három hónapos kor után már fokozatosan megszűnik, hat hónapos kor után eltűnik a különbség a haematoencephalialis barrier átjárhatóságában. A gyermekek átlagos életkora 2,6 év volt. Gyermekek és serdülők: A Maxipime javasolt az érzékeny kórokozók által okozott alábbi fertőzésekben: - pneumonia; - húgyúti fertőzések komplikált (beleértve a pyelonephritist) és nem-komplikált esetei, - bőr és bőrképletek fertőzései; - a fentiekben felsorolt fertőzések bármelyikével igazoltan vagy feltételezhetően együtt jelentkező bacteraemiában szenvedő betegek kezelése; - lázas neutropenia empirikus kezelése*; - bakteriális meningitis. * A Maxipime monoterápiában javallott lázzal járó neutropenia empirikus kezelésére. Súlyos fertőzés magas kockázatának kitett betegeknél (pl. olyan betegek, akik nemrég csontvelő transzplantáción estek át, alacsony vérnyomásban szenvedtek a kezelés kezdetekor, a háttérben fennálló rosszindulatú hematológiai betegségekben, illetve súlyos vagy hosszan tartó neutropéniában szenvednek) az antimikrobiális monoterápia lehet, hogy nem megfelelő. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a Maxipime monoterápia hatékonyságának igazolásához ezen betegek körében (lásd 5.1 pont). Amennyiben szükséges, bakteriológiai tenyésztést és érzékenységi vizsgálatokat kell végezni a kórokozó cefepim iránti érzékenységének megállapítására. Az empirikus terápiát az érzékenységi vizsgálatok eredményeinek hiányában meg lehet kezdeni, de az eredmények ismeretében az antibiotikus kezelést azoknak megfelelően kell módosítani. Gram-pozitív és Gram-negatív kórokozókkal szembeni széles spektruma révén a Maxipime monoterápiában alkalmazható a kórokozó azonosítása előtt. Kevert aerob-anaerob fertőzés veszélye esetén, főleg ha cefepimre nem érzékeny baktérium lehet jelen (lásd 5.1 pont), a kórokozók azonosítása előtt anaerob kórokozóra ható szerrel egyidejű kezelés javasolt. A vizsgálatok eredményének birtokában Maxipime és más antiinfektív készítmény kombinációja szükséges vagy szükségtelen, az érzékenységi viszonyoktól függően.

A cefepim ellenjavallt olyan betegeknél, akiknél korábban túlérzékenységi reakciók jelentkeztek a cefepimmel szemben, a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szemben, vagy bármely cefalosporin, vagy bármely béta-laktám típusú antibiotikumokkal (pl. penicillinek, monobaktámok és karbapenemek) szemben.

A Maxipime 1 g-os injekció adható intravénásan vagy intramuscularisan, a 2 g-os injekció csak iv. adható. A dózis és a beadás módja a fertőzés súlyosságától, a vesefunkciótól és a beteg általános állapotától függ. Felnőttek és 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők Normál vesefunkciójú felnőttek és 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek számára az alábbi táblázat mutat adagolási javaslatot: 1. táblázat Ajánlott adagolási séma normál vesefunkciójú felnőtteknek és 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekeknek és serdülőknek*

A fertőzés súlyossága	Adag és a beadás módja	Adagolási időköz
Enyhe - mérsékelt húgyúti fertőzések (HF)	500 mg - 1g iv. vagy im.	12 óránként
Egyéb (nem HF) enyhe - mérsékelt fertőzések	1 g iv. vagy im.	12 óránként
Súlyos fertőzések	2 g iv.	12 óránként
Nagyon súlyos vagy életveszélyes fertőzések	2 g iv.	8 óránként

*A kezelés szokásos időtartama 7-10 nap, súlyosabb esetek hosszabb kezelést igényelhetnek. A lázas neutropenia empírikus kezelésének szokásos tartama legalább 7 napig, vagy a neutropenia megszűnéséig tart. Sebészi profilaxis (felnőttek számára) Az intraabdominalis műtét esetén végzett preventív alkalmazás esetén az alábbi dózisok ajánlottak: - Egyszeri 2 g Maxipime iv. (30 perces infúzió formájában, lásd 6.6 pont), amelyet a műtét előtt 60 perccel kell elkezdeni. Egyszeri 500 mg iv. metronidazolt kell adni közvetlenül a Maxipime infúzió befejezését követően. A metronidazolt a vonatkozó alkalmazási előírás rendelkezései szerint kell előkészíteni és alkalmazni. Inkompatibilitás miatt a Maxipime és a metronidazol nem alkalmazható összekeverve, egy infúziós szerelékben (lásd 6.2 pont). Ajánlott az iv. infúziós szerelék valamely kompatibilis folyadékkal való átöblítése, mielőtt sor kerülne a metronidazol alkalmazására. - Amennyiben a műtét a kezdeti profilaktikus dózis beadásától számítva több, mint 12 órán át tart, 12 órával a kezdeti profilaktikus dózist követően egy második Maxipime dózis alkalmazandó, amelyet metronidazol beadása követ. Normál vesefunkciójú gyermekek és serdülők A szokásos javasolt adagok: Pneumonia, húgyúti fertőzések, bőr és bőrképlet fertőzések: 40 kg vagy annál kisebb testtömegű, 2 hónaposnál idősebb betegeknek: 50 mg/ttkg 12 óránként 10 napig. Súlyosabb fertőzésekben 8 órás adagolási időköz javasolt. Bacteraemia, bakteriális meningitis és a lázas neutropenia empirikus kezelése: 40 kg vagy annál kisebb testtömegű, 2 hónaposnál idősebb betegeknek 50 mg/ttkg 8 óránként 7-10 napig. 2 hónaposnál fiatalabb gyermekek Maxipime-mel való kezeléséről kevés adat áll rendelkezésre. Ezek 50 mg/ttkg-os adaggal szerzett tapasztalatok, míg a 2 hónaposnál idősebb betegeknél kapott farmakokinetikai adatok átvitele alapján 1-2 hónapos csecsemők számára 30 mg/ttkg-os adag javasolható 12 vagy 8 óránként. Mind a 2 hónaposnál idősebbek számára ajánlott 50 mg/ttkg-os adag, mind az 1-2 hónapos csecsemők számára ajánlott 30 mg/ttkg-os adag összevethető a 2 g-os felnőtt adaggal. A Maxipime adását ezen betegek esetében gondosan monitorozni kell. 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekeknél felnőtt adagolási útmutatót kell alkalmazni (lásd 1. táblázat). A gyermekeknek adott adag nem haladhatja meg a javasolt maximális felnőtt adagot (2 g 8 óránként). Kevés tapasztalat áll rendelkezésre az im. alkalmazásról gyermekeknél. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a cefepim dózist csökkenteni kell a lassúbb vesekiválasztás kompenzálása érdekében. Enyhe, ill. közepesen súlyos vesekárosodás esetén a kezdő dózis azonos a normál vesefunkciójú betegeknek adott dózissal. A veseelégtelenségben szenvedő felnőtteknek ajánlott fenntartó cefepim adagokat a 2. táblázat mutatja. Ha csak a szérum kreatinin értéke ismert, a következő képlettel (Cockcroft-Gault egyenlet) kiszámítható a kreatinin-clearance. A szérum kreatinin érték dinamikus egyensúlyi vesefunkciót képviseljen: Férfiak: kreatinin-clearance (ml/perc) = testtömeg (kg) x (140 - életkor) 72 x szérum kreatinin (mg/dl) Nők: a férfiaknál a fenti képlettel számolt érték 0,85 x-ese. 2. táblázat Fenntartó adagolási séma vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknek

Kreatinin-clearance ml/perc	Javasolt fenntartó adagolás
> 50	Szokásos adagolás, módosítás nem szükséges 2 g / 8 óra 2 g / 12 óra 1 g / 12 óra 500 mg / 12 óra
30 - 50	2 g / 12 óra	2 g / 24 óra	1 g / 24 óra	500 mg / 24 óra
11 - 29	2 g / 24 óra	1 g / 24 óra	500 mg / 24 óra	500 mg / 24 óra
£ 10	1 g /24 óra	500 mg / 24 óra	250 mg / 24 óra	250 mg / 24 óra
Hemodialízis*	500 mg / 24 óra	500 mg / 24 óra	500 mg / 24 óra	500 mg / 24 óra
Farmakokinetikai modellezés alapján e betegek számára csökkentett dózisok szükségesek. A cefepimet kapó és ezen időszak alatt hemodialízisben is részesülő betegek dózisaira az alábbi ajánlás adható: 1 g telítő dózis a cefepim terápia első napján, majd ezt követően az összes fertőzés kezelésére 500 mg/nap (kivéve a lázas neutropéniát, amelyben 1 g/nap). A dialízises napokon a cefepimet a dialízist követően kell beadni. Amennyire lehetséges, a cefepimet minden nap azonos időben kell beadni.

Dializált betegek Hemodialízisen áteső betegeknél egy 3 órás dialízis kezelés során a dialízis kezdetekor a szervezetben lévő összcefepim mennyiség kb. 68%-a távozik el. Folyamatos, ambuláns peritonealis dialízis kezelésben részesülő betegeknek ugyanazokat az adagokat lehet adni, mint a normál vesefunkciójú betegeknek (vagyis 500 mg, 1 g, ill. 2 g a fertőzés súlyosságától függően), de 48 óránként. Vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők Mivel a húgyúti exkréció a cefepim eliminációjának fő útja (lásd 5.2 pont), a Maxipime adagolás módosítását e betegpopulációnál is meg kell fontolni. A 2. táblázatban javasoltak szerint ugyanazokat az adagcsökkentéseket / intervallum-növeléseket kell alkalmazni. Ha csak a szérum kreatinin értéke ismert, a kreatinin-clearance értéke a következő módszerekkel becsülhető: Kreatinin-clearance (ml/perc/1,73 m2) = 0,55 x magasság (cm-ben) szérum kreatinin (mg/dl) vagy Kreatinin-clearance (ml/perc/1,73 m2) = 0,52 x magasság (cm-ben) - 3,6 szérum kreatinin (mg/dl) Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek számára adagolás módosítás nem szükséges. Idősek Mivel az idősek esetében valószínűbb a csökkent vesefunkció, a dózis megválasztásánál fokozott óvatossággal kell eljárni, és a vesefunkciókat monitorozni kell. Adagolás módosítás javasolt, ha a vesefunkció érintett (lásd 4.4 pont).

Az alábbi táblázat a Company Core Data Sheet-ben felsorolt összes mellékhatást tartalmazza, amelyeket szervrendszerenként és előfordulási gyakoriság szerint sorol fel, a következő gyakorisági kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100-<10), nem gyakori (1/1000 <1/100), ritka (1/10 000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 3. sz. táblázat Klinikai vizsgálatok során vagy gyógyszerforgalmazást követő időszakban jelentett mellékhatások

MedDRA-szervrendszer kategória	MedDRA szerinti gyakoriság
Fertőző betegségek és parazita fertőzések	Nem gyakori	Szájpenész, vaginitis
	Ritka	Candidiasis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Anaemia, eosinophilia
	Nem gyakori	Thrombocytopenia, leukopenia,
		neutropenia
	Nem ismert	Aplasticus anaemiaa, haemolyticus anaemiaa, agranulocytosis
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Ritka	Anaphylaxiás reakció, angioedema
	Nem ismert	Anaphylaxiás sokk
Pszichiátriai kórképek	Nem ismert	Konfúzió, hallucináció
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	Fejfájás
	Ritka	Görcsrohamok, paraesthesia, ízérzés zavara, szédülés
	Nem ismert	Coma, stupor, encephalopathia, tudatzavarok, myoclonus
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	Phlebitis az iv. injekció beadásának helyén
	Ritka	Vasodilatatio
	Nem ismert	Haemorrhagiaa
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Ritka	Dyspnoe
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Hasmenés
	Nem gyakori	Pseudomembranosus colitis, colitis, hányinger, hányás
	Ritka	Abdominalis fajdalom, székrekedés
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	Bőrkiütés
	Nem gyakori	Erythema, csalánkiütés, viszketés
	Nem ismert	Toxikus epidermalis necrolysisa , Stevens-Johnson szindrómaa, erythema multiformea
Vese és húgyúti betegségek és tünetek	Nem ismert	Veseelégtelenség, toxikus nephropathiaa
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Ritka	Nemi szervek viszketése
Általános tünetek, az alkalmazás helyén	Gyakori	Helyi reakció az iv. injekció helyén, fájdalom az im. injekció helyén,
fellépő reakciók		gyulladás az im. injekció helyén
	Nem gyakori	Láz, gyulladás az iv. injekció helyén
	Ritka	Hidegrázás
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei	Nagyon gyakori	Pozitív Coombs teszt
	Gyakori	Alkalikus foszfatáz-szint emelkedés, alanin aminotranszferáz-szint emelkedés, aszpartát aminotranszferáz-szint emelkedés, összbilirubinszint emelkedés, prothrombin idő megnyúlása, partialis thromboplastin idő megnyúlása
	Nem gyakori	Vér karbamid-nitrogén-szint emelkedés, szérum kreatinin-szint emelkedés
	Nem ismert	Hamis pozitivitás vizelet glükóztesztnél

a A cefalosporin gyógyszercsalád más tagjainak tulajdonítható, általánosan elfogadott mellékhatások. Klinikai vizsgálatokban (N=5598) a leggyakoribb mellékhatások a gastrointestinalis tünetek és a túlérzékenységi reakciók voltak, lásd 4. sz. táblázat. 4. sz. táblázat Klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatások

	0,05%-nál kisebb incidenciájú események	0,05-0,1% incidenciájú események	0,1-1 % incidenciájú események	1%-nál nagyobb incidenciájú események
Túlérzékenység	Anafilaxia		Viszketés, csalánkiütés	Bőrkiütés (1,8%)
Gastrointestinalis		Abdominalis fájdalom, székrekedés, határozatlan gombafertőzés	Hányinger, hányás, szájpenész, colitis (beleértve az pseudomembranosus colitist)	Hasmenés (1,2 %),
Központi idegrendszeri	Görcsroham	Szédülés, paresztézia, ízérzés megváltozása	Fejfájás
Egyéb		Vasodilatio, dyspnoe, a nemi szervek viszketése, hidegrázás, gyulladás az iv. injekció helyén (0,1%)	Láz, vaginitis, erythema	Helyi reakció az iv. injekció helyén (5,2%), köztük phlebitis (2,9%), gyulladás vagy fájdalom az im. injekció helyén (2,6%)

A klinikai vizsgálatok során jelentkezett laboratóriumi vizsgálati eltérések a normál kezdeti értékkel rendelkező betegeknél átmenetiek voltak. Az alábbiak fordultak elő 1-2 % gyakorisággal (hacsak másként nem jelzett): alanin aminotranszferáz- (3,6 %), aszpartát aminotranszferáz- (2,5 %), alkalikus foszfatáz- és összbilirubinszint emelkedés, anémia, eosinophilia, megnyúlt prothrombin idő, részleges thromboplastin idő (2,8 %) és pozitív Coombs teszt hemolízis nélkül (18,7 %). A betegek 0,5 1,0 % ánál figyeltek meg átmeneti vér karbamid-nitrogén- és/vagy szérum kreatinin-szint emelkedést, valamint átmeneti thrombocytopeniát. Átmeneti leukopenia és neutropenia is megfigyelhető volt < 0,5 %). Posztmarketing tapasztalatok A cefepimmel kapcsolatban az észak-amerikai klinikai vizsgálatokban jelentett eseményeken túl a világméretű posztmarketing tapasztalat során az alábbi mellékhatásokat jelentették. Mint e gyógyszercsalád más tagjainál, a Maxipime-mel kapcsolatban is encephalopathia (beleértve a tudatzavarokat, köztük a konfúziót, a hallucinációt, a stuport és a comát is), görcsrohamok, myoclonus és/vagy veseelégtelenség jelentkezett. A fenti mellékhatásokat olyan csökkent vesefunkciójú idős betegek köréből jelentették, akik a Maxipime-et az ajánlottnál magasabb dózisban kapták (lásd 4.4 pont). Mint más cefalosporinokkal, a Maxipime alkalmazása kapcsán is jelentettek anafilaxiát, beleértve az anafilaxiás sokkot, továbbá átmeneti leukopeniát, neutropeniát, agranulocytosist és thrombocytopeniát. A következő mellékhatásokat és laboratóriumi eltéréseket jelentették a cefalosporin antibiotikum-családdal kapcsolatban: Stevens-Johnson szindróma, erythema multiforme, toxikus epidermalis necrolysis, toxikus nephropathia, aplasztikus anémia, hemolítikus anémia, vérzés, és hamis pozitív vizelet glükózteszt eredmény. Gyermekek A csecsemőknél és gyermekeknél megfigyelt biztonságossági profil hasonló volt a felnőttek esetében megfigyeltekhez. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Bakteriosztatikus antibiotikumokkal történő együttes alkalmazás gátolhatja a béta-laktám antibiotikumok hatását. A vesefunkciót gondosan ellenőrizni kell, ha potenciálisan nefrotoxikus gyógyszereket pl. aminoglikozidokat vagy csúcs-diuretikumokat kell Maxipime-mel egyidejűleg adagolni.

Túlérzékenységi reakciók Mint minden béta-laktám típusú antibakteriális szer esetén, súlyos és esetenként halálos kimenetelű túlérzékenységi reakciókról számoltak be. A cefepimmel történő terápia megkezdése előtt a beteget alaposan ki kell kérdezni annak meghatározására, hogy volt-e korábban túlérzékenységi reakciója cefepimmel, béta-laktám típusú antibiotikummal, vagy egyéb gyógyszerrel szemben. A cefepim óvatossággal alkalmazható olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében asthma vagy allergiás diathesis szerepel. A beteget gondosan monitorozni kell az első alkalmazás során. Allergiás reakció fellépése esetén a kezelést azonnal fel kell függeszteni. Súlyos túlérzékenységi reakció esetén adrenalin adása vagy más szupportív terápia alkalmazása válhat szükségessé. A cefepim antibakteriális hatása A cefepim antibakteriális hatásának viszonylag korlátozott spektruma miatt alkalmazása néhány fertőzéstípus kezelésében nem megfelelő, kivéve, ha a kórokozó már igazoltan és ismerten érzékeny, vagy erősen gyanítható, hogy a legvalószínűbb kórokozó(k) alkalmasak lennének a cefepimmel történő kezelésre (lásd 5.1 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin clearance ≤ 50 ml/perc) vagy más feltételek esetén, melyek a vesefunkciót érintik, a Maxipime adagját a csökkent mértékű vese eliminációhoz kell igazítani. Mivel veseelégtelenségben vagy a vesefunkciót negatívan érintő más feltétel esetén magas és tartós antibiotikum koncentráció alakulhat ki a szokásos dózisok alkalmazása során is, az ilyen betegeknek adott cefepim fenntartó dózist csökkenteni kell. A további adagolást a vesekárosodás mértéke, a fertőzés súlyossága és a kórokozó baktérium érzékenysége határozza meg (lásd 4.2 és 5.2 pont). A posztmarketing időszakban az alábbi súlyos mellékhatásokat jelentették: reverzibilis encephalopathia (tudatzavarok, beleértve a konfúziót, hallucinációt, stuport és kómát), myoclonus, görcsök (köztük nonconvulsiv status epilepticus), és/vagy veseelégtelenség (lásd 4.8 pont). Az esetek többsége a csökkent vesefunkciójú betegek körében történt, akik a Maxipime-et az ajánlottnál magasabb dózisban kapták. Általában véve a neurotoxicitás tünetei a cefepim adagolásának beszüntetése és/vagy hemodialízist követően megszűntek, de egyes esetekben fatális végkimenetelt jelentettek. Clostridium difficile fertőzéshez társult diarrhoea (CDAD) Clostridium difficile fertőzéshez társult diarrhoeát (CDAD) jelentettek majdnem minden antibakteriális szer alkalmazása során, így a Maxipime esetében is. Az esetek súlyossága az enyhe hasmenéstől a fatális kimenetelű colitisig terjedhet. Az összes olyan betegnél, akiknél antibiotikum használata után hasmenés lép fel, a CDAD lehetőségét meg kell fontolni. A kórelőzményt gondosan ellenőrizni szükséges, mivel CDAD előfordulását jelentették 2 hónapnál régebben történt antibakteriális szerek alkalmazását követően is. Ha CDAD gyanúja áll fenn vagy azt igazolják, a nem közvetlenül C. difficile okozta fertőzés ellen ható antibiotikum alkalmazásának felfüggesztése válhat szükségessé. Szerológiai vizsgálatokra kifejtett hatás Cefepimmel napi két alkalommal kezelt betegeknél pozitív Coombs-teszt eredményt írtak le, igazolt haemolysis fennállása nélkül. A cefalosporin antibiotikumok alkalmazása a vizelet glükóztartalmának (Benetict’s vagy Fehlings oldattal, vagy Clinitest tablettával végzett) rézredukciós vizsgálata során hamis pozitív eredményt adhat, nemúgy mint a glycosuria enzim-alapú (glükóz-oxidáz) vizsgálata esetén. Ezért javasolt enzimes glükóz-oxidáz reagens alkalmazása glükóz vizsgálat során. Más antibiotikumokhoz hasonlóan Maxipime alkalmazása a nem érzékeny kórokozók túlszaporodását eredményezheti. Ha a kezelés során felülfertőződés jelentkezik, megfelelő kezelést kell alkalmazni. Idősek A Maxipime-mel végzett klinikai vizsgálatokban résztvevő több, mint 6400 beteg 35%-a 65 éven felüli, míg 16%-a 75 éves vagy idősebb volt. A klinikai vizsgálatok során a szokásos adaggal kezelt idős betegeknél megfigyelt klinikai hatékonyság és biztonságosság hasonló volt a középkorúaknál megfigyelt klinikai hatékonysághoz és biztonságossághoz, hacsak a betegnek nem volt vesekárosodása. Az eliminációs felezési idő mérsékelt hosszabbodását és alacsonyabb vese clearance értékeket kaptak fiatalabb betegekhez viszonyítva. Adagolás módosítás javasolt, ha a vesefunkció érintett (lásd 4.2 és 5.2 pont). A cefepim jelentős mennyiségben a vesén keresztül eliminálódik. Az e hatóanyag miatt kialakuló toxikus reakciók veszélye jelentősebb lehet vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel az idősek esetében valószínűbb a csökkent vesefunkció, a dózis nagyságának megválasztásánál fokozott óvatossággal kell eljárni és a vesefunkciókat monitorozni kell (lásd 4.8 és 5.2 pont). Idős betegek körében az alábbi súlyos mellékhatásokat jelentették: reverzíbilis encephalopathia (tudatzavarok, beleértve a konfúziót, hallucinációt, stuport és kómát), myoclonus, görcsök (köztük nonconvulsiv status epilepticus), és/vagy veseelégtelenség. A fenti mellékhatásokat olyan csökkent vesefunkciójú idős betegek köréből jelentették, akik a Maxipime-et a szokásos dózisban kapták (lásd 4.8 pont). Termékenység, terhesség és szoptatás Termékenység Patkányoknál nem tapasztalták a termékenység károsodását. A cefepim alkalmazásának humán fertilitásra gyakolt hatásairól nem állnak rendelkezésre adatok. Terhesség Egereken, patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós vizsgálatok magzati ártalom jelét nem mutatták, de terhes nőknél elegendő és jól kontrollált vizsgálatokat nem végeztek. Mivel az állati reprodukciós vizsgálatok eredményei nem mindig prediktívek az emberre nézve, a terhesség során Maxipime csak az előny/kockázat igen gondos mérlegelése után akkor adható, ha egyértelműen szükséges. Szoptatás A cefepim igen kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. Következésképpen, óvatosan kell eljárni, ha Maxipime-et szoptató anyáknak adják. Túladagolás Súlyos túladagolás esetén, főleg vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a hemodialízis elősegíti a cefepim kiürítését a szervezetből, peritonealis dialízis nem használható. Véletlen túladagolás fordulhat elő, ha nagy adagokat adnak csökkent vesefunkciójú betegeknek (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont). A túladagolási tünetek magukban foglalják az encephalopathiát (tudatzavarokat, beleértve a konfúziót, hallucinációt, stuport és kómát), a myoclonust és a görcsöket (lásd 4.8 pont).

Farmakoterápiás csoport: egyéb béta-laktám antibiotikumok, ATC kód: J01D E01 Mikrobiológiai jellemzők A cefepim baktericid szer, mely gátolja a bakteriális sejtfal szintézist. Széles hatásspektrummal rendelkezik Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok széles spektrumával szemben, beleértve az aminoglikozidokkal és harmadik generációs cefalosporinokkal szemben ellenálló törzseket. A cefepim nagymértékben ellenáll a legtöbb béta-laktamáz hidrolitikus hatásának, alacsony affinitással rendelkezik a kromoszomálisan kódolt béta-laktamázokkal szemben és gyorsan penetrál a Gram negatív baktériumsejtekbe. Escherichia coli-val és Enterobacter cloacae-val végzett tanulmányokban a cefepim legnagyobb affinitással a penicillinkötő fehérje (PBP) 3-hoz kötődött, majd ezt követte a PBP 2, azután PBP 1a és 1b. A PBP 2-höz történő kötődés szignifikánsan nagyobb affinitású, mint a többi parenterális cefalosporiné. Ez fokozhatja a cefepim antibakteriális aktivitását. A cefepim mérsékelt affinitása a PBP 1a és 1b iránt valószínűleg szintén hozzájárul az általános baktericid aktivitáshoz. A cefepim baktericid aktivitását az idő-csíraszám csökkenés analízis (csíraszám csökkenés görbék) és a minimális baktericid konentráció (MBC) is kimutatta a baktériumok széles spektruma esetében. A cefepim MBC/MIC arány ≤ 2 volt az összes vizsgált Gram-pozitív és Gram-negatív faj izolátumainak több, mint 80%-a esetében. In vitro kimutatták a cefepim és az aminoglikozidok közötti szinergizmust, főleg a Pseudomonas aeruginosa izolátumok esetében. A cefepim a következő mikroorganizmusok legtöbb törzsével szemben hatékony: Gram-pozitív aerobok: Staphylococcus aureus (beleértve a béta-laktamáz termelő törzseket is) Staphylococcus epidermidis (beleértve a béta-laktamáz termelő törzseket is) Egyéb Staphylococcusok, beleértve az S. hominist és az S. saprophyticust is. Streptococcus pyogenes (A csoportú Streptococcusok) Streptococcus agalactiae (B csoportú Streptococcusok) Streptococcus pneumoniae (beleértve a mérsékelten penicillin rezisztens törzseket is 0,1-1 µg/ml MIC értékkel) Egyéb béta-hemolizáló Streptococcusok (C, G, F csoportúak), S. bovis (D csoportú), viridans Streptococcusok. Megjegyzés: az Enterococcusok pl. az Enterococcus faecalis és a methicillin rezisztens Staphylococcusok legtöbb törzse rezisztens a cefalosporinok többségére, köztük a cefepimre is. Gram-negatív aerobok: Acinetobacter calcoaceticus (sbsp. Anitratus, Iwoffi), Aeromonas hydrophila, Capnocytophaga spp. Citrobacter spp. beleértve a C. diversust és C. freundiit, Campylobacter jejuni, Enterobacter spp. beleértve az E. cloacaet, E. aerogenest, E. sakazakiit, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducrey, Haemophilus infuenzae (beleértve a béta-laktamáz termelő törzseket is), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella spp. beleértve a K. pneumoniaet, K. oxytocat, K. ozaenaet is, Legionella spp., Morganella morganii, Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) beleértve a béta-laktamáz termelő törzseket, Neisseria gonorrhoeae beleértve a béta-laktamáz termelő törzseket, Neisseria meningitidis, Pantoea agglomerans (korábbi néven Enterobacter agglomerans), Proteus spp. beleértve a P. mirabilist, P. vulgarist, Providencia spp. beleértve a P. rettgerit, P. stuartiit, Pseudomonas spp. (beleértve a P. aeruginosat, P. putidat, P. stutzerit), Salmonella spp., Serratia beleértve a S. marcenscenst, S. liquefacienst, Shigella spp., Yersinia enterocolitica Megjegyzés: a cefepim hatástalan a Stenotrophomonas maltophilia (korábbi néven Xanthomonas maltophilia és Pseudomonas maltophilia) sok törzsével szemben. Anaerobok: Bacteroides spp., Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Mobiluncus spp., Peptostreptococcus spp., Prevotella melaninogenica (korábbi néven Bacteroides melaninogenicus), Veillonella spp. Megjegyzés: a cefepim hatástalan a Bacteroides fragilis-szel és a Clostridium difficile-vel szemben. Érzékenységi vizsgálatok Diffúziós technika A 30 µg cefepim tartalmú korongot az NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards) szerint alkalmazva standardizált egy korongos laboratóriumi érzékenységi vizsgálatban az alábbi kritériumok szerint kell értékelni:

Mikroorganizmus	Zóna átmérő (mm)
	Érzékeny (É)	Mérsékelten érzékeny (MÉ)	Rezisztens (R)
Mikroorganizmusok kivéve Haemophilus spp.* és S. pneumoniae*	≥ 18	15-17	≤ 14
Haemophilus spp.*	≥ 26	-*	-*

*Megjegyzés: az ezen speciesekből származó izolátumokat speciális érzékenységi vizsgálatokkal kell ellenőrizni. A 26 mm-nél kisebb átmérőjű Haemophilus spp. izolátumokat bizonytalannak kell tekinteni, és tovább kell értékelni. S. pneumoniae izolátumokat 1 µg-os oxacillin koronggal szemben kell értékelni, míg a 20 vagy annál nagyobb oxacillin zónaátmérőjű izolátumokat cefepimre érzékenynek kell tekinteni. Az “érzékeny” megjelölés azt jelenti, hogy a kórokozó valószínűleg gátlódik az általában elérhető vérkoncentrációknál. A “mérsékelten érzékeny” megjelölés azt jelenti, hogy a kórokozó nagy adagokra érzékeny lenne, vagy ha az injekció valamely olyan szövetre vagy folyadéktérre korlátozott (pl. interstitialis folyadék vagy vizelet), ahol magas antibiotikum szint érhető el. A “rezisztens” megjelölés azt jelenti, hogy az elérhető antibiotikum koncentráció valószínűleg nem gátló, és így más kezelést kell választani. A kórokozó érzékenységét cefepim koronggal kell vizsgálni, mivel cefepimről igazolták, hogy in vitro hatékony olyan törzsekkel szemben is, melyek más béta-laktám koronggal rezisztensnek mutatkoztak. Cefepim korongot más cefalosporin iránti érzékenység vizsgálatához nem lehet használni. A szabványos minőségellenőrzési eljárások kontroll-organizmus alkalmazását írják elő. Hígítási technika Standardizált hígítási vagy ezzel egyenértékű (pl. E-tesztTM) technikát alkalmazva a kapott MIC értékeket a következő kritériumok szerint kell elemezni:

Mikroorganizmus	Zóna átmérő (mm)
	Érzékeny (É)	Mérsékelten érzékeny (MÉ)	Rezisztens (R)
Mikroorganizmusok kivéve Haemophilus spp.* és S. pneumoniae*	≤ 8	16	> 32
Haemophilus spp.*	≤ 2	-*	-*
Streptococcus pneumoniae*	≤ 0,5	1*	≥ 2

*Megjegyzés: az ezen speciesekből származó izolátumokat speciális érzékenységi vizsgálatokkal kell ellenőrizni. A 2 µg/ml-nél nagyobb MIC értékű Haemophilus spp. izolátumokat bizonytalannak kell tekinteni, és tovább kell értékelni. Ha az S. pneumoniae izolátum nem meningitises betegből származik, a mérsékelten érzékeny MIC értékű pneumococcus törzsek cefepim kezelésre reagálhatnak. A diffúziós technikához hasonlóan a hígítási technikánál is kell alkalmazni laboratóriumi kontroll organizmusokat. Az egyes baktériumtörzsek esetén a rezisztencia prevalenciája földrajzilag és időben is változó lehet, ezért ajánlatos a törzsek érzékenységére vonatkozó helyi információkat beszerezni a kezelés megkezdése előtt. INFORMÁCIÓ KLINIKAI VIZSGÁLATOKRÓL Lázas neutropéniás betegek Az empírikus cefepim monoterápia lázas neutropéniás betegek kezelésében való hatásosságát és biztonságosságát két multicentrikus, randomizált klinikai vizsgálatban értékelték, amelyekben a cefepim monoterápiát (2 g-os iv. dózis 8 óránként adva) a ceftazidim monoterápiával (2 g-os iv. dózis 8 óránként adva) hasonlították össze. Ezekben a vizsgálatokban 317 értékelhető beteg szerepelt. Az 5. sz. táblázat az értékelhető beteg populáció jellemzőit foglalja össze. 5. sz. táblázat: Értékelhető betegek adatai

Betegek száma összesen	Cefepim	Ceftazidim
	164	153
Átlag életkor (év)	56 (18-82 év között)	55 (16-84 év között)
Férfi	86 (52%)	85 (56%)
Nő	78 (48%)	68 (44%)
Leukémia	65 (40%)	52 (34%)
Egyéb hematológiai malignitás	43 (26%)	36 (24%)
Szolid szervi tumor	54 (33%)	56 (37%)
Átlag ANC nadir (sejt/μl)	20.0 (0-500)	20.0 (0-500)
Neutropénia átlagos időtartama (nap)	6.0 (0-39)	6.0 (0-32)
Beépített vénás katéter	97 (59%)	86 (56%)
Antibiotikum profilaxis céljából	62 (38%)	64 (42%)
Csontvelő transzplantáción átesett betegek	9 (5%)	7 (5%)
SBP <90 Hgmm a vizsgálatba bevonáskor	7 (4%)	2 (1%)

ANC = abszolút neutrophil szám; SBP = szisztolés vérnyomás A megfigyelt, klinikai válaszarányokat a 6. sz. táblázat foglalja össze. A cefepim terápiásan a ceftazidimmel egyenértékű volt az összes végpont eredménye alapján. 6. sz. táblázat: válaszarányok lázas neutropéniás betegek empírikus kezelése során

Végpontok eredményei	(n=164)	(n=153)
Az elsődleges epizód a kezelés módosítása nélkül rendeződött, új lázas epizód vagy fertőzés nem fordult elő és oralis antibiotikum használata a terápia befejezéséhez megengedett volt	51	55
Az elsődleges epizód a kezelés módosítása nélkül rendeződött, új lázas epizód vagy fertőzés nem fordult elő és oralis antibiotikum használat a kezelés után nem volt	34	39
Túlélés, bármilyen kezelésmódosítás megengedett volt	93	97
Az elsődleges epizód a kezelés módosítása nélkül rendeződött és oralis antibiotikum használata a terápia befejezéséhez megengedett volt	62	67
Az elsődleges epizód a kezelés módosítása nélkül rendeződött és oralis antibiotikum használat a kezelés után nem volt	46	51

Nincsen elegendő adat arra vonatkozóan, hogy a cefepim monoterápia hatásosságát alátámassza súlyos fertőzés magas kockázatának kitett betegek körében (beleértve azokat a betegeket, akik nemrég csontvelő transzplantáción estek át, akik alacsony vérnyomásban szenvedtek a kezelés kezdetekor, a háttérben fennálló rosszindulatú hematológiai betegségekben illetve súlyos vagy hosszantartó neutropéniában szenvednek). Nincsenek adatok szeptikus sokkban szenvedő betegekről. Sebészi profilaxis E javallat alapját egy randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus klinikai vizsgálat jelenti, amelyben ≥ 19 éves (átlagéletkor 66 év) betegek vettek részt, akik colorectalis műtéten estek át. A Maxipime egyszeri 2 g-os iv. dózisa és az azt követő egyszeri 500 mg iv. metronidazol (n = 307) hatása összevethető volt az egyszeri 2 g iv. ceftriaxon és az azt követően adott metronidazol (n = 308) hatásával. A beadás időpontja a műtét kezdete előtti 3 óra - 0 óra között változott. A klinikai sikerráta (a beavatkozás helyén észlelt vagy intraabdominalis fertőzés hiánya a műtét utáni 6 hét során) 75% volt mindkét kezelési csoportban (lásd 4.2 pont).

Felnőttek 500 mg, 1 g vagy 2 g cefepim egyszeri 30 perces iv. vagy im. adását követően egészséges felnőtt férfiakban különböző időpontokban kapott átlagos plazmakoncentrációkat a 7. táblázat összegzi. Im beadás után a cefepim teljesen felszívódik. 7. táblázat Átlagos cefepim plazmakoncentrációk (µg/ml) egészséges felnőtt férfiakban

Cefepim adag	0,5 óra	1 óra	2 óra	4 óra	8 óra	12 óra
500 mg iv.	38,2	21,6	11,6	5,0	1,4	0,2
1 g iv.	78,7	44,5	24,3	10,5	2,4	0,6
2 g iv.	163,1	85,8	44,8	19,2	3,9	1,1
500 mg im.	8,2	12,5	12,0	6,9	1,9	0,7
1 g im.	14,8	25,9	26,3	16,0	4,5	1,4
2 g im.	36,1	49,9	51,3	31,5	8,7	2,3

Felszívódás A cefepim im. alkalmazás után teljes mértékben felszívódik. Eloszlás Egyes szövetekben és folyadékterekben mért koncentrációkat a 8. táblázat közli. A cefepim kötődése a szérumfehérjékhez átlagosan 16,4%, és független a szérum koncentrációjától. 8. táblázat Átlagos cefepim koncentrációk különböző testfolyadékokban (µg/ml) és szövetekben (µg/g) egészséges felnőtt férfiakban

Szövet vagy folyadék	Adag (iv.)	Dózis utáni átlagos idő (óra)	Átlag koncentráció
Vizelet	500 mg	0-4	292
	1 g	0-4	926
	2 g	0-4	3120
Epe	2 g	9,4	17,8
Peritoneális folyadék	2 g	4,4	18,3
Hólyagtartalom	2 g	1,5	81,4
Bronchus nyálkahártya	2 g	4,8	24,1
Köpet	2 g	4,0	7,4
Prosztata	2 g	1,0	31,5
Appendix	2 g	5,7	5,2
Epehólyag	2 g	8,9	11,9

Biotranszformáció A cefepim N-metilpirrolidinné metabolizálódik, ami gyorsan átalakul N-oxiddá. A beadott adag kb. 85 %-át teszi ki a vizeletből változatlan formában visszanyert cefepim, a vizeletben a változatlan cefepim nagy koncentrációban található. A beadott adag kevesebb, mint 1 %-a nyerhető vissza a vizeletből N metilpirrolidinként, 6,8 %-a N-oxidként és 2,5 % cefepim epimerként. A szérumfehérje kötődés mértéke 16,4 %-os, amely független a szérumkoncentrációtól. Elimináció A cefepim átlagos eliminációs felezési ideje kb. 2 óra, és 250 mg-tól 2 g-ig terjedő dózistartományban nem változik. 9 napon keresztül 2 g-os iv. adagot 8 óránként adva egészséges egyénekben a cefepim nem akkumulálódik. Az átlagos teljes test clearance 120 ml/perc. A cefepim átlagos vese clearance-e 110 ml/perc, amely azt sugallja, hogy szinte teljes mértékben vesén keresztül ürül, elsősorban glomeruláris filtráció révén. Speciális betegcsoportok Májkárosodás A cefepim farmakokinetikája nem változott csökkent májfunkciójú betegeknél, akik egyszeri 1 g-os adagot kaptak. A Maxipime adagolását e betegcsoport esetében nem szükséges megváltoztatni. Vesekárosodás Különböző fokú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az eliminációs felezési idő megnyúlt a teljes test clearance-el és a kreatinin clearance-el egyenes arányban. Ez képezi alapját az adagolás módosítási javallatainak ebben a betegcsoportban (lásd 4.2 pont). Az átlagos felezési idő dialízisre szoruló súlyos betegekben hemodialízisnél 13 óra, folyamatos ambuláns peritoneális dialízisnél 19 óra. Gyermekek és serdülők Az egyszeri és ismételt dózisú cefepim farmakokinetikáját értékelték 2,1 hónapos -11,2 éves gyermekeknél, akik 50 mg/ttkg-os adagot kaptak iv. infúzióban vagy im. injekcióban, az ismételt adagokat 8 vagy 12 óránként adták legalább 48 óráig. Egyszeri iv. adag után a teljes test clearance átlaga 3,3 ml/perc/ttkg volt és az átlagos megoszlási térfogat 0,3 l/ttkg. A teljes átlagos eliminációs felezési idő 1,7 óra volt. A változatlan cefepim átlagos vizeletbeli visszanyerhetősége a beadott adag 60,4 % volt, a vese clearance a kiürülés elsődleges útja volt, átlagértéke 2,0 ml/perc/ttkg. Ismételt iv. adagokat követően, dinamikus egyensúlyi állapotban a cefepim átlagos plazmakoncentrációja hasonló volt az első adag utánihoz, csupán enyhe akkumulációt figyeltek meg. Egyéb farmakokinetikai paraméterek függetlenül az adagolási intervallumtól (12 óránként vagy 8 óránként) csecsemőknél és gyermekeknél nem változtak az első adag után, illetve dinamikus egyensúlyi állapotban. Különböző életkorú betegeknél, illetve férfiaknál és nőknél megfigyelt farmakokinetikai paraméterekben sem volt különbség. Dinamikus egyensúlyi állapotban im. injekciót követően az átlagos plazma csúcskoncentráció (68 µg/ml) átlag 0,75 óra alatt alakult ki. Dinamikus egyensúlyi állapotban im. injekció után a koncentráció átlagos mélypontja 8 óránként 6,0 µg/ml volt. Im. beadás után a biohasznosulás kb. 82 % volt. A cerebrospinális folyadékban mért, a plazmakoncentrációhoz viszonyított cefepim koncentrációkat a 9. táblázat közli. 9. táblázat Közepes cefepim (SD) plazma (PL) és CSF koncentrációk ill. CSF/PL arányok csecsemőknél és gyermekeknél*

Mintavételi időpont (óra)	N	Plazma koncentráció (µg/ml)	CSF koncentráció (µg/ml)	CSF/PL arány
0,5	7	67,1 (51,2)	5,7 (7,3)	0,12 (0,14)
1	4	44,1 (7,8)	4,3 (1,5)	0,10 (0,04)
2	5	23,9 (12,9)	3,6 (2,0)	0,17 (0,09)
4	5	11,7 (15,7)	4,2 (1,1)	0,87 (0,56)
8	5	4,9 (5,9)	3,3 (2,8)	1,02 (0,64)

*A gyermekek élettartama 3,1 hónaptól 12 évig változott, az átlagos életkor 2,6 (3,0) év volt. Feltételezett központi idegrendszeri fertőzés esetén a beteget 50 mg/ttkg-os cefepim adaggal kezelték 5-20 perces iv. infúzió formájában 8 óránként. A plazma és CSF mintákat kiválasztott betegektől vették le a cefepim kezelés 2. vagy 3. napján az infundálás végétől számított időpontban. Idősek 65 évesnél idősebb egészséges önkéntesekben egyszeri 1 g iv. Maxipime adag után az AUC értéke magasabb, a vese clearance alacsonyabb volt, mint fiatalabb egyénekben. Idősek esetében adagolás módosítás javasolt, ha a veseműködés csökkent (lásd 4.4 pont és 4.2 pont). Cisztikus fibrózisban szenvedő betegeknél (n = 24, a átlagéletkor 15 év, 5-47 éves életkortartomány) az akut pulmonáris exacerbatio kezelésére adott Maxipime a klinikai tünetek javulását eredményezte. Antibiotikum terápiával a baktérium eradikációja nem biztos, hogy elérhető ebben a betegpopulációban. Cisztikus fibrózisban szenvedő betegekben a cefepim farmakokinetikája nem változik klinikailag szignifikáns mértékben. A Maxipime adagolását e betegcsoport esetében nem szükséges megváltoztatni.